3xTg-AD小鼠，俗称“三转鼠”
别名：3xTg-AD, The LaFerla mouse
物种：小鼠
基因：APP，PSEN1，MAPT
突变：APP K670_M671delinsNL（瑞典型），MAPT P301L，PSEN1 M146V
编辑类型：APP - 转基因；PSEN1 - 转基因；MAPT - 转基因
疾病相关：阿尔茨海默症
品系名称：B6-Psen1tm1MpmTg(APPSwe, tauP301L)1Lfa/Mmjax
遗传背景：B6、C57BL/6;129X1/SvJ;129S1/Sv
概要
这些广泛使用的小鼠包含与家族性阿尔茨海默症 (Alzheimer's Disease, AD) 相关的三种突变（APP Swedish、MAPT P301L和PSEN1 M146V）。小鼠是能存活的，繁殖力强，没有明显的生理或行为异常。过表达转基因的翻译产物似乎仅限于中枢神经系统，包括海马和大脑皮层。这些小鼠显示了斑块和缠结病理学。Aβ（β-淀粉样蛋白）沉积是渐进性的，早至3-4个月龄时在一些脑区检测到细胞内免疫反应性。细胞外Aβ沉积在前额皮质中出现，并在12个月时变得更加广泛。tau的变化较晚发生；在12到15个月龄时，在海马中检测到构象改变和超磷酸化tau的聚集体 (Oddo et al., 2003; Billings et al., 2005)。基因编辑
将带有PS1M146V突变的PSEN1敲入小鼠的单个细胞胚胎注射导入两个人类转基因（APP具有瑞典型突变、MAPT具有P301L突变，均在小鼠Thy1.2启动子的控制下）。转基因整合在单个位点，Chr2:87862466-87862463（基因组参考版本GRCm38/mm10），导致3bp的删除，不影响任何已知基因（Goodwin et al.，2017）。
在维持同源系种群时，可以将携带APPSwe和tauP301L转基因（Tg(APPSwe,tauP301L) 1Lfa在2号染色体）的纯合小鼠和携带PS1*M146V点突变（Psen1*tm1Mpm 在12号染色体）的纯合小鼠进行配对繁殖。值得注意的是，这些动物的尾巴可能在远端呈现轻微弯曲。表型概览
斑块
在前额皮质中，主要是第4和5层，6个月时出现细胞外Aβ沉积物，并随着年龄的增长而进展（Oddo et al.，2003）。缠结
12个月时，海马CA1神经元中出现广泛的tau免疫反应性，特别是锥体神经元，后来出现在皮层中。6个月时没有tau病理（Oddo et al.，2003）。神经元损失
胶质增生
与野生型小鼠相比，7个月时有GFAP免疫反应性星形胶质细胞和IBA-1免疫反应性微胶质细胞密度增加（Caruso et al.，2013）。胶质增生的发生可能较早。LTP / LTD的变化
6个月时，与野生型对照相比，LTP降低。基础突触传递受损。1个月时没有变化（Oddo et al.，2003）。认知障碍
认知障碍在4个月时表现为长期记忆缺陷，并与海马和杏仁核内神经元Aβ沉积的积累相关，但斑块和缠结尚不明显（Billings et al.，2005）。表型详情
神经病理
这些小鼠出现年龄相关的、渐进性的神经病理，包括斑块和缠结。细胞外Aβ沉积在前额皮质中6个月时就很明显，并在12个月时变得更加广泛（Oddo et al.，2003）。
虽然在6个月时没有观察到tau病理，但在12个月时明显（Oddo et al.，2003）。突触功能障碍，包括LTP（长时程增强）缺陷，出现在斑块和缠结之前（Oddo et al.，2003）。认知/行为
4月龄时观察到认知障碍。首先表现为留存/检索缺陷而不是学习缺陷，并且在斑块和缠结之前就会发生。在空间和情境导向的范例中都观察到缺陷。在6.5月龄时，3xTg小鼠在Barnes Maze（巴恩斯迷宫）中表现出学习和记忆缺陷，但在Y迷宫和条件性恐惧任务中比B6129SF2野生型小鼠表现更好(Stover et al., 2015)。通过免疫治疗清除神经元内的Aβ可以挽救海马依赖性任务中的早期认知缺陷。此款B6;129背景的模型可通过The Jackson Laboratory编号＃004807获得。相关品系
- C57BL/6J背景的3xTg-AD小鼠，The Jackson Laboratory编号＃033930。
- 129S4背景的3xTg-AD小鼠，The Jackson Laboratory编号＃031988。
参考资料
Jax资料：www.jax.org/strain/004807
Alzforum资料：www.alzforum.org/research-models/3xtg
Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, Metherate R, Mattson MP, Akbari Y, LaFerla FM. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron. 2003 Jul 31;39(3):409-21.
Billings LM, Oddo S, Green KN, McGaugh JL, LaFerla FM. Intraneuronal Abeta causes the onset of early Alzheimer's disease-related cognitive deficits in transgenic mice. Neuron. 2005 Mar 3;45(5):675-88.
Stover KR, Campbell MA, Van Winssen CM, Brown RE. Early detection of cognitive deficits in the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 2015 Aug 1;289:29-38.
Goodwin LO, Splinter E, Davis TL, Urban R, He H, Braun RE, Chesler EJ, Kumar V, van Min M, Ndukum J, Philip VM, Reinholdt LG, Svenson K, White JK, Sasner M, Lutz C, Murray SA. Large-scale discovery of mouse transgenic integration sites reveals frequent structural variation and insertional mutagenesis. bioRχiv preprint first posted online Dec. 18, 2017.
