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3xTg-AD小鼠 (APP/PS1/tau)

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3xTg-AD小鼠：连接Aβ、tau病理与突触功能的研究模型

3xTg-AD是一种同时携带APP、MAPT及Psen1相关遗传改变的小鼠模型，适合研究Aβ与tau病理、突触功能及其相互关系；实验解释须结合年龄、性别、遗传背景和实际群体表型。

品系简介

3xTg-AD是本模型的常用名。其设计把促进淀粉样蛋白相关病理的APP/Psen1改变，与促进tau异常的MAPT改变组合，使同一动物能够用于观察两类蛋白病理及功能终点。原始研究观察到，部分突触异常可早于明显斑块和缠结出现，为研究“病理形成前的功能变化”提供了窗口（Oddo et al., 2003）。

这一模型的优势是能够联合观察多个疾病相关维度。使用时仍须区分分子标志物、组织病理与行为表现，分别确认所研究终点是否在当前动物群体中成立。

基因信息

下表为功能性遗传构型概述，采用常用基因名称与变异描述。

遗传要素	关键改变与表达方式	解读要点
人源APP	Swedish双突变：K670N/M671L；外源表达构建体由鼠Thy1调控元件驱动	参与Aβ相关病理；该常用氨基酸编号不可直接当作小鼠基因组坐标
人源MAPT	P301L；外源表达构建体同样采用Thy1调控元件	提供突变tau表达及tau病理研究基础
内源Psen1位点	常以M146V敲入命名；对应等位基因还包含相邻I145V改变	保留内源位点调控这一设计特征；不能概括成第三个外源过表达构建体
遗传背景	C57BL/6与129相关混合背景，涉及129X1/129S1成分	混合背景可能影响表型与组间比较，不能当作纯C57BL/6背景
常见研究基因型	APP/MAPT共整合阵列与Psen1突变均为纯合的动物，见相关表型研究	“3xTg-AD阳性”不足以说明完整遗传状态，应核实两个遗传单元的状态

上述遗传结构与研究基因型见Oddo等（2003）及Javonillo等（2022）。APP和MAPT共整合形成一个转基因阵列，Psen1位点则需单独核实。

构建方法概述

构建路线是在已携带纯合Psen1敲入改变的单细胞胚胎中，共同导入含人源APP Swedish及MAPT P301L的表达构建体，随后获得能够稳定遗传的复合模型。两个外源构建体共同整合，形成可联合传递的遗传单元（Oddo et al., 2003）。

这里的“三重”描述三个基因相关的改变；具体遗传设计包含外源表达与内源位点改造两种方式。研究使用时需分别核实APP/MAPT阵列和Psen1状态，并根据实际动物确定拷贝或遗传状态，避免将文献中的某一实验基因型套用于所有个体。

图1：遗传构型与作用原理

应用领域

研究问题	可采用的观察终点	解释边界
Aβ与tau如何共同变化	Aβ定量、斑块、总tau与磷酸化tau、缠结	多种病理同时存在，本身不能证明完整因果链
早期突触与认知功能	海马长期增强（LTP）、学习及记忆任务	应同时排查运动、感觉及任务条件等影响
候选干预是否改善模型表现	病理、生化、电生理与行为的组合终点	单一指标改善不能直接推定临床疗效
年龄和性别如何影响病理与炎症	分性别的脑组织、转录组及外周炎症观察	脑病理、系统性炎症和生存变化需分别分析

上述研究方向有原始功能研究与后续表型研究支持（Billings et al., 2005；Javonillo et al., 2022；Barber et al., 2024）。

表型与表现

以下为特定研究中的观察，不能作为所有3xTg-AD群体的固定发病时间表。

表型或功能表现	文献观察及条件	参考论文
学习与记忆异常	早期研究中，4月龄出现长期记忆保持缺陷；该时间点尚未观察到明显斑块或缠结	Billings et al., 2005
突触可塑性下降	一项4、12、18月龄研究观察到LTP异常，具体程度具有年龄与性别差异	Javonillo et al., 2022
纤维性Aβ斑块	同一研究中，12月龄部分雌鼠、18月龄多数雌鼠可见斑块，主要位于下托；雄鼠较轻	Javonillo et al., 2022
tau相关病理	同一研究中，18月龄雌鼠海马CA1可见显著磷酸化tau及银染阳性神经原纤维缠结	Javonillo et al., 2022
性别相关的系统性表现	另一纵向研究中，雄鼠虽典型脑病理较轻，仍可出现较强外周炎症及较高死亡率；雌鼠脑病理进展更明显	Barber et al., 2024

这意味着，雄鼠斑块较少不能直接解释为“没有异常”。不同研究群体的病理时间也可能不同，实验前宜对所需终点进行表型预验证。

图2：表型、应用与使用边界

使用要点与模型局限

先明确研究问题，再选择年龄和性别。以斑块、缠结或早期突触异常为主要终点，所需动物窗口可能不同。分析时保留性别信息，避免将雌雄合并后掩盖病理差异。

用匹配的背景和遗传状态解释结果。优先采用遗传关系清楚、背景尽可能匹配的对照，并记录Psen1状态、转基因阵列状态及检测依据。纯C57BL/6动物不能自动视为所有实验的充分匹配对照。

保留模型设计的适用边界。MAPT P301L是额颞叶痴呆相关tau变异，并非典型阿尔茨海默病致病变异（Hutton et al., 1998）。此外，外源APP/MAPT表达与家族性相关遗传改变，不能覆盖多数散发性阿尔茨海默病的全部病因。

对病理终点作分层确认。人源tau表达、磷酸化tau增加、成熟缠结以及行为异常应分别定义、分别验证。预实验结果应决定正式研究的取材时间和检测终点，而不是只按历史月龄安排。

参考论文

Barber, A. J., del Genio, C. L., Swain, A. B., Pizzi, E. M., Watson, S. C., Tapiavala, V. N., Zanazzi, G. J., & Gaur, A. B. (2024). Age, sex and Alzheimer’s disease: A longitudinal study of 3xTg-AD mice reveals sex-specific disease trajectories and inflammatory responses mirrored in postmortem brains from Alzheimer’s patients. Alzheimer’s Research & Therapy, 16, Article 134. https://doi.org/10.1186/s13195-024-01492-x

Billings, L. M., Oddo, S., Green, K. N., McGaugh, J. L., & LaFerla, F. M. (2005). Intraneuronal Aβ causes the onset of early Alzheimer’s disease-related cognitive deficits in transgenic mice. Neuron, 45(5), 675–688. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.01.040

Hutton, M., Lendon, C. L., Rizzu, P., Baker, M., Froelich, S., Houlden, H., Pickering-Brown, S., Chakraverty, S., Isaacs, A., Grover, A., Hackett, J., Adamson, J., Lincoln, S., Dickson, D., Davies, P., Petersen, R. C., Stevens, M., de Graaff, E., Wauters, E., … Heutink, P. (1998). Association of missense and 5′-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature, 393(6686), 702–705. https://doi.org/10.1038/31508

Javonillo, D. I., Tran, K. M., Phan, J., Hingco, E., Kramár, E. A., da Cunha, C., Forner, S., Kawauchi, S., Milinkeviciute, G., Gomez-Arboledas, A., Neumann, J., Banh, C. E., Huynh, M., Matheos, D. P., Rezaie, N., Alcantara, J. A., Mortazavi, A., Wood, M. A., Tenner, A. J., … LaFerla, F. M. (2022). Systematic phenotyping and characterization of the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer’s disease. Frontiers in Neuroscience, 15, Article 785276. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.785276

Oddo, S., Caccamo, A., Shepherd, J. D., Murphy, M. P., Golde, T. E., Kayed, R., Metherate, R., Mattson, M. P., Akbari, Y., & LaFerla, F. M. (2003). Triple-transgenic model of Alzheimer’s disease with plaques and tangles: Intracellular Aβ and synaptic dysfunction. Neuron, 39(3), 409–421. https://doi.org/10.1016/S0896-6273(03)00434-3

**文献更新说明：**原始研究于2026年更正了图1C中的APP/tau免疫印迹图及相应图1D定量；更正声明说明，此项修正不改变研究结论或解释。引用表达验证图时应核对更正版本：Neuron, 114(10), 1878，https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.04.039 。本文配图均为原创科学示意。

品系详情

别名：3xTg-AD, The LaFerla mouse

物种：小鼠

基因：APP，PSEN1，MAPT

突变：APP K670_M671delinsNL（瑞典型），MAPT P301L，PSEN1 M146V

编辑类型：APP - 转基因；PSEN1 - 转基因；MAPT - 转基因

疾病相关：阿尔茨海默症

品系名称：B6;129-Psen1tm1MpmTg(APPSwe, tauP301L)1Lfa/Mmjax

遗传背景：C57BL/6;129X1/SvJ;129S1/Sv

概要

这些广泛使用的小鼠包含与家族性阿尔茨海默症 (Alzheimer's Disease, AD) 相关的三种突变（APP Swedish、MAPT P301L和PSEN1 M146V）。小鼠是能存活的，繁殖力强，没有明显的生理或行为异常。过表达转基因的翻译产物似乎仅限于中枢神经系统，包括海马和大脑皮层。这些小鼠显示了斑块和缠结病理学。Aβ（β-淀粉样蛋白）沉积是渐进性的，早至3-4个月龄时在一些脑区检测到细胞内免疫反应性。细胞外Aβ沉积在前额皮质中出现，并在12个月时变得更加广泛。tau的变化较晚发生；在12到15个月龄时，在海马中检测到构象改变和超磷酸化tau的聚集体 (Oddo et al., 2003; Billings et al., 2005)。

基因编辑

将带有PS1M146V突变的PSEN1敲入小鼠的单个细胞胚胎注射导入两个人类转基因（APP具有瑞典型突变、MAPT具有P301L突变，均在小鼠Thy1.2启动子的控制下）。转基因整合在单个位点，Chr2:87862466-87862463（基因组参考版本GRCm38/mm10），导致3bp的删除，不影响任何已知基因（Goodwin et al.，2017）。

繁殖注意事项

在维持同源系种群时，可以将携带APPSwe和tauP301L转基因（Tg(APPSwe,tauP301L) 1Lfa在2号染色体）的纯合小鼠和携带PS1*M146V点突变（Psen1*tm1Mpm 在12号染色体）的纯合小鼠进行配对繁殖。值得注意的是，这些动物的尾巴可能在远端呈现轻微弯曲。

表型概览

斑块

在前额皮质中，主要是第4和5层，6个月时出现细胞外Aβ沉积物，并随着年龄的增长而进展（Oddo et al.，2003）。

缠结

12个月时，海马CA1神经元中出现广泛的tau免疫反应性，特别是锥体神经元，后来出现在皮层中。6个月时没有tau病理（Oddo et al.，2003）。

神经元损失

未知。

胶质增生

与野生型小鼠相比，7个月时有GFAP免疫反应性星形胶质细胞和IBA-1免疫反应性微胶质细胞密度增加（Caruso et al.，2013）。胶质增生的发生可能较早。

LTP / LTD的变化

6个月时，与野生型对照相比，LTP降低。基础突触传递受损。1个月时没有变化（Oddo et al.，2003）。

认知障碍

认知障碍在4个月时表现为长期记忆缺陷，并与海马和杏仁核内神经元Aβ沉积的积累相关，但斑块和缠结尚不明显（Billings et al.，2005）。

表型详情

神经病理

这些小鼠出现年龄相关的、渐进性的神经病理，包括斑块和缠结。细胞外Aβ沉积在前额皮质中6个月时就很明显，并在12个月时变得更加广泛（Oddo et al.，2003）。

虽然在6个月时没有观察到tau病理，但在12个月时明显（Oddo et al.，2003）。

突触功能障碍，包括LTP（长时程增强）缺陷，出现在斑块和缠结之前（Oddo et al.，2003）。

认知/行为

4月龄时观察到认知障碍。首先表现为留存/检索缺陷而不是学习缺陷，并且在斑块和缠结之前就会发生。在空间和情境导向的范例中都观察到缺陷。在6.5月龄时，3xTg小鼠在Barnes Maze（巴恩斯迷宫）中表现出学习和记忆缺陷，但在Y迷宫和条件性恐惧任务中比B6129SF2野生型小鼠表现更好(Stover et al., 2015)。通过免疫治疗清除神经元内的Aβ可以挽救海马依赖性任务中的早期认知缺陷。

备注

此款B6;129背景的模型可通过The Jackson Laboratory编号＃004807获得。