项目

内容

品系全称

B6.129P2-Apoetm1Unc/J

常用简称

ApoE KO、ApoE-/-、ApoE knockout

品系类型

基因工程突变系（靶向敲除）

物种

小鼠（Mus musculus）

毛色

黑色（Black）

毛色基因型

a/a

MHC 单倍型

H-2b（继承自 C57BL/6J 背景）

染色体数

2n=40

参考基因组品系

C57BL/6J（GRCm39/mm39）

JAX 编号

#002052

Charles River 编号

622

Taconic 编号

APOE-F（雌性）/ APOE-M（雄性）

RRID

IMSR_JAX:002052

靶标基因

Apoe（apolipoprotein E，载脂蛋白E）

等位基因符号

Apoetm1Unc

等位基因名称

targeted mutation 1, University of North Carolina

突变类型

靶向突变（Targeted Mutation）

染色体定位

7 号染色体

ES 细胞来源

129P2/OlaHsd 衍生的 E14Tg2a

遗传背景

C57BL/6J（回交 ≥10 代）

建立者

Dr. Nobuyo Maeda（北卡罗来纳大学教堂山分校）

建立年份

1992 年

建议对照品系

C57BL/6J（JAX #000664）

饲料

LabDiet® 5K52（6% 脂肪）

时间

事件

1992

Dr. Nobuyo Maeda 实验室（UNC Chapel Hill）通过胚胎干细胞基因打靶技术建立 Apoetm1Unc 突变品系。打靶载体替换了 Apoe 基因外显子 3 的部分序列和内含子 3 的部分序列，插入新霉素抗性（neo）表达盒

1992

ES 细胞来自 129P2/OlaHsd 衍生的 E14Tg2a 细胞系，电穿孔导入打靶载体后注入 C57BL/6J 囊胚

1992

同年，Plump 等（Rockefeller 大学 Breslow 实验室）和 Zhang 等也独立报道了 ApoE 缺陷小鼠的自发高胆固醇血症和动脉粥样硬化病变

1992–1995

嵌合体小鼠与C57BL/6J 近交系小鼠回交至 N6 代。N6 代小鼠携带与靶向 Apoe 基因连锁的粉眼稀释突变（p），表现为粉眼和银色毛

1995 后

继续回交至≥N10，p 突变通过重组被分离去除，毛色恢复为黑色。N6 代小鼠不再分发

1998

Taconic Biosciences 获得该品系并额外回交一代（N11），通过胚胎移植扩群

2004

Charles River Laboratories UK 从 JAX 获得谱系小鼠，在欧洲维持种群

—

JAX 通过冷冻精子受精 C57BL/6J 卵母细胞建立活体繁殖群，采用遗传稳定性计划（Genetic Stability Program）维持

项目

内容

基因符号

Apoe

基因全称

Apolipoprotein E

基因别名

AD2, APO-E, ApoE4, APOEA, LDLCQ5, LPG

NCBI Gene ID

11816

染色体定位

7 号染色体

突变方式

新霉素抗性表达盒插入，删除外显子3 部分序列和内含子 3 部分序列

蛋白后果

血浆中检测不到ApoE 蛋白（免疫扩散法验证）

功能影响

ApoE 蛋白完全缺失，导致乳糜微粒和 VLDL 残粒无法通过肝脏受体介导途径清除

纯合子表型

可存活且可育

繁殖方案

纯合子× 纯合子

指标

数据

性成熟日龄

约6–8 周龄（与 C57BL/6J 相似）

初配日龄

雌性8 周龄 / 雄性 8 周龄

繁殖寿命

约8–10 个月

窝产仔数

平均6–8 只

离乳日龄

21 天（3 周龄）

胎间隔

约21–28 天

年产窝数

4–6 窝

配种方案

纯合子× 纯合子（纯合子可存活可育，无需杂合交配）

性别比

约1:1

特殊注意事项

约0.6% 的个体可能出现错颌畸形（malocclusion），建议提供可高压灭菌的磨牙棒以降低发生率

周龄

雄性(g)

雌性(g)

4

12.1 ± 1.3

15.2 ± 2.2

5

19.5 ± 1.0

17.7 ± 2.2

6

24.0 ± 0.9

18.6 ± 1.8

7

25.2 ± 1.1

19.4 ± 1.4

8

26.5 ± 0.9

20.0 ± 1.2

9

27.9 ± 0.9

20.5 ± 1.3

10

29.5 ± 1.4

20.9 ± 1.5

11

30.2 ± 1.3

21.4 ± 1.7

12

31.2 ± 1.1

21.5 ± 1.6

13

31.9 ± 1.4

22.2 ± 1.7

14

32.2 ± 1.2

22.3 ± 1.8

指标

数据

平均寿命

普通饲料下约12–18 个月（受动脉粥样硬化进展影响）

中位生存期

普通饲料下约15 个月

最长寿命

普通饲料下可达24 个月以上（个体差异大）

老年界定

>12 个月（此时动脉粥样硬化病变已较严重）

特征

描述

体型

整体较野生型C57BL/6J 偏瘦（脂肪量减少），但雄性成年体重可偏高

主动脉

3 月龄起近端主动脉出现脂肪条纹；随龄增长病变从脂质丰富型向纤维型进展；可见泡沫细胞聚集、纤维帽形成、坏死核心、胆固醇结晶和钙化

脑

>17 月龄个体出现黄瘤样病变（xanthomatous lesions），主要由胆固醇结晶裂隙、脂滴和泡沫细胞组成；脉络丛和腹侧穹窿可见较小黄瘤

脂肪组织

脂肪堆积减少，脂肪细胞体积减小；VLDL 介导的脂肪细胞分化受损

肝脏

肝脏脂质代谢异常；可见脂质沉积

心血管系统

血管内皮功能障碍；老年个体可能出现心脏功能异常

眼球

暂无特异性眼球病变报道

骨骼

暂无特异性骨骼异常报道

消化系统

约0.6% 个体出现错颌畸形（可能与牙周炎症相关）

参数

单位

雄性(Mean ± SD)

雌性(Mean ± SD)

总胆固醇(TC)

mg/dL

400–500

400–500

甘油三酯(TG)

mg/dL

较WT 升高约 68%

较WT 升高约 68%

LDL-C

mg/dL

显著升高

显著升高

HDL-C

mg/dL

约为WT 的 45%

约为WT 的 45%

ApoB

mg/dL

轻度升高

轻度升高

葡萄糖(GLU)

mg/dL

与WT 相近或略低

与WT 相近或略低

ALT

U/L

与WT 相近

与WT 相近

AST

U/L

与WT 相近

与WT 相近

参数

单位

雄性(Mean ± SD)

雌性(Mean ± SD)

总胆固醇(TC)

mg/dL

>1000

>1000

甘油三酯(TG)

mg/dL

显著升高

升高

LDL-C

mg/dL

显著升高

显著升高

HDL-C

mg/dL

升高但幅度小于LDL-C

升高但幅度小于LDL-C

ApoB

mg/dL

轻度升高

轻度升高

ALT

U/L

升高

升高

AST

U/L

升高

升高

参数

单位

雄性

雌性

红细胞计数(RBC)

×10¹²/L

8.5–10.5

8.0–10.0

血红蛋白(HGB)

g/dL

13.0–16.0

12.5–15.5

红细胞压积(HCT)

%

40–50

38–48

平均红细胞体积(MCV)

fL

45–55

45–55

平均红细胞血红蛋白(MCH)

pg

14–18

14–18

参数

单位

雄性

雌性

白细胞计数(WBC)

×10⁹/L

5.0–12.0

4.0–10.0

中性粒细胞

%

15–30

15–30

淋巴细胞

%

60–80

60–80

单核细胞

%

2–6

2–6

嗜酸性粒细胞

%

0–3

0–3

嗜碱性粒细胞

%

0–1

0–1

参数

单位

雄性

雌性

血小板计数(PLT)

×10⁹/L

800–1200

800–1200

器官

雄性(g)

雌性(g)

心脏

0.12–0.16

0.10–0.14

肝脏

1.20–1.60

1.00–1.30

脾脏

0.08–0.12

0.07–0.10

肾脏（双）

0.28–0.36

0.22–0.30

脑

0.42–0.48

0.40–0.46

肺

0.15–0.22

0.13–0.18

睾丸/卵巢

0.18–0.22 / —

— / 0.03–0.05

附睾脂肪（雄）/子宫旁脂肪（雌）

0.30–0.50

0.20–0.35

参数

雄性

雌性

说明

心率(bpm)

500–650

500–650

老年个体可能升高

收缩压(mmHg)

110–130

105–125

高脂饮食后可能升高

舒张压(mmHg)

70–90

65–85

—

呼吸频率(次/min)

100–150

100–150

—

体温(°C)

36.5–37.5

36.5–37.5

—

基础代谢率

较WT 偏高

较WT 偏高

脂肪量减少伴随代谢率升高

特征

描述

一般活动

正常活动水平，无明显运动障碍

攻击性

与C57BL/6J 相似，雄性群居可能发生打斗

应激敏感性

应激反应改变，对应激刺激的反应模式与WT 不同

认知能力

空间学习与记忆受损（Morris 水迷宫等行为学测试中表现下降）

长期增强(LTP)

海马LTP 异常改变

突触功能

突触损伤，突触可塑性下降

社会行为

暂无特异性异常报道

焦虑样行为

部分研究报道焦虑样行为增加（高架十字迷宫测试）

运动能力

总体正常，老年个体可能因心血管功能下降而降低

疾病类型

发生率

说明

自发性高胆固醇血症

100%（纯合子）

普通饲料下血浆胆固醇即达400–500 mg/dL，约为正常 5 倍

动脉粥样硬化

100%（纯合子，随龄进展）

3 月龄出现脂肪条纹；15 周龄发展为粥样硬化病变；20 周龄出现晚期纤维化病变

脑黄瘤样病变

老年高发（>17 月龄）

脑内胆固醇结晶裂隙、脂滴和泡沫细胞沉积

错颌畸形

~0.6%

可能与牙周炎症和牙龈疾病相关

黄瘤（皮肤/腱）

老年偶发

胆固醇结晶沉积

认知功能障碍

普遍（随龄加重）

空间学习记忆下降、突触损伤

心血管功能异常

中老年高发

内皮功能障碍、血管氧化应激

肿瘤

暂无特异性肿瘤发生率增高报道

—

领域

具体应用

动脉粥样硬化研究

自发性和饮食诱导性动脉粥样硬化模型；斑块形成机制；斑块稳定性研究

心血管疾病研究

高胆固醇血症；内皮功能障碍；心血管血流动力学；心力衰竭

脂质代谢研究

脂蛋白代谢；乳糜微粒/VLDL 残粒清除机制；胆固醇逆向转运

阿尔茨海默病（AD）研究

ApoE 在淀粉样蛋白 β（Aβ）沉积中的作用；认知功能退化；神经退行性病变

糖尿病并发症研究

糖尿病加速动脉粥样硬化机制；胰岛素抵抗与血管病变

药物评价

降脂药物药效评价（如他汀类、PCSK9 抑制剂、洛美他派等）；抗炎药物抗动脉粥样硬化评价

营养干预研究

不同饮食成分对斑块形态和稳定性的影响

呼吸系统疾病研究

慢性阻塞性肺疾病（COPD）与心血管疾病的共同炎症机制；吸烟相关肺损伤

免疫与炎症研究

血管壁慢性炎症；巨噬细胞功能；免疫调节

神经科学研究

ApoE 在神经修复、突触可塑性、神经退行性变中的作用

基因互作研究

与其他疾病模型（如ob/ob、db/db、A^y/+ 等）杂交研究多基因互作

模型名称

基因突变

研究领域

ApoE × LDLR 双敲除

Apoe^-/-; Ldlr^-/-

加速型动脉粥样硬化

ApoE × ob/ob

Apoe^-/-; Lep^ob/ob

肥胖与动脉粥样硬化互作

ApoE × db/db

Apoe^-/-; Lepr^db/db

2 型糖尿病加速动脉粥样硬化

ApoE × A^y/+

Apoe^-/-; A^y/+

肥胖模型中ApoE 的代谢作用

ApoE × IRS2 KO

Apoe^-/-; Irs2^-/-

胰岛素信号与动脉粥样硬化

人类ApoE 敲入小鼠（apoE3-KI）

Apoe^tm1(APOE3)

apoE3 亚型功能研究

人类ApoE 敲入小鼠（apoE4-KI）

Apoe^tm1(APOE4)

apoE4 亚型与 AD 风险

人类ApoE 敲入小鼠（apoE2-KI）

Apoe^tm1(APOE2)

apoE2 亚型与 III 型高脂血症

ApoE 低表达小鼠（hypomorphic）

Apoe^hypo

ApoE 剂量效应研究

管理要点

注意事项

SPF 等级

建议SPF 级别饲养（JAX 维持 EM11 最高级屏障）

饲料

标准饲料：LabDiet® 5K52（6% 脂肪）；高脂诱导：Research Diets D12079B（西方饮食，21% 脂肪 + 0.21% 胆固醇）

饮水

自由饮水，高压灭菌水

温度

20–26°C

湿度

30–70%

光照

12h:12h 明暗交替

垫料

标准玉米芯或木屑垫料

繁殖管理

纯合子× 纯合子交配，无需基因型鉴定（若种群明确为纯合子）

基因型鉴定

建议定期PCR 鉴定确认基因型（JAX 提供标准 PCR 方案，Protocol ID: 22364）

磨牙管理

提供可高压灭菌的磨牙棒以降低错颌畸形发生率

饮食诱导实验

西方饮食通常从6–8 周龄开始喂饲，持续 8–16 周后评估动脉粥样硬化病变

健康监测

定期监测血脂水平（TC、TG、LDL-C、HDL-C）以确认模型表型

老年护理

>12 月龄个体需关注心血管功能及脑病变

特殊注意

高脂血症状态下血小板反应性增强，采血操作需注意止血

供应商

地区

品系编号/目录号

备注

The Jackson Laboratory (JAX)

美国

#002052

原始来源；$162.99/只（学术非营利）；遗传稳定性计划

Charles River

欧洲/全球

622

2004 年从 JAX 引入谱系小鼠

Taconic Biosciences

美国

APOE-F / APOE-M

N11 回交代；提供雌/雄分别目录号

集萃药康(GemPharmatech)

中国

ApoE-KO

CRISPR/Cas9 重建，C57BL/6JGpt 背景；提供药效评价服务

百奥赛图(Biocytogen)

中国

B-Apoe KO (Cat# 110168)

C57BL/6 背景，C57BL/6-Apoetm1Bcgen/Bcgen

南模生物(Model Organism)

中国

NM-KO-190565

Apoe-KO(2)，提供验证数据

维通达生物(Vitalstar)

中国

—

CRISPR/Cas9 构建，C57BL/6 背景

赛业生物(Cyagen)

中国/全球

—

提供ApoE KO 及定制服务

序号

文献

内容概述

1

Piedrahita JA, et al. (1992) Generation of mice carrying a mutant apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 89(10):4471-5. PMID: 1584779

ApoE KO 小鼠的原始建立文献（Maeda 实验室），ES 细胞基因打靶策略

2

Plump AS, et al. (1992) Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells. Cell 71(2):343-53. PMID: 1423598

独立建立的ApoE KO 小鼠，报道严重高胆固醇血症和动脉粥样硬化

3

Zhang SH, et al. (1994) Diet-induced atherosclerosis in mice heterozygous and homozygous for apolipoprotein E gene disruption. J Clin Invest 94(3):937-45.

饮食诱导ApoE KO 小鼠动脉粥样硬化的剂量效应

4

Zhang SH, et al. (1992) Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apolipoprotein E. Science 258(5081):468-71. PMID: 1410480

ApoE 缺陷小鼠自发高胆固醇血症和动脉病变的首次报道

5

Zanotti I, et al. (2009/2020) Apolipoprotein E knock-out and knock-in mice: atherosclerosis, metabolic syndrome and beyond. J Lipid Res.

ApoE KO 和敲入小鼠的全面综述，涵盖脂蛋白代谢、动脉粥样硬化和代谢综合征

6

Lane-Donovan C, et al. (2016) Genetic Restoration of Plasma ApoE Improves Cognition and Partially Restores Synaptic Defects in ApoE-Deficient Mice. J Neurosci 36(39):10141-50. PMID: 27683909

ApoE 在认知功能和突触修复中的作用

7

Lo Sasso G, et al. (2016) The ApoE(-/-) mouse model: a suitable model to study cardiovascular and respiratory diseases in the context of cigarette smoke exposure and harm reduction. J Transl Med 14(1):146. PMID: 27207171

ApoE KO 小鼠在心血管和呼吸系统疾病研究中的应用

8

Vasquez EC, et al. (2012) Cardiac and vascular phenotypes in the apolipoprotein E-deficient mouse. J Biomed Sci 19(1):22. PMID: 22330242

ApoE KO 小鼠心血管表型综述

9

Jawień J, et al. (2004) Mouse models of experimental atherosclerosis. J Physiol Pharmacol 55:503-517.

实验性动脉粥样硬化小鼠模型综述

10

Emini Veseli B, et al. (2017) Animal models of atherosclerosis. Eur J Pharmacol 816:3-13.

动脉粥样硬化动物模型综述，含ApoE KO 与 LDLR KO 对比