Cell专题：癌症研究的50年进展

鼠来宝生物

2024-06-25

Five decades of advances in cancer research

作者：《Cell》编辑团队

翻译：鼠来宝生物

五十年前，人们认为所有癌症都是由病毒引起的。随后的范式转变工作教导我们，我们自己的细胞中潜藏着致病的癌基因。我们对癌症——它的起源、演变和弱点——的理解从那时起爆炸性增长。在这个过程中，研究成果使得癌症的早期和更准确的诊断以及药物开发成为可能，挽救了数百万生命。在《细胞》杂志成立50周年之际，我们回顾了我们杂志上介绍的一些癌症研究的关键里程碑，以及激动人心的未来道路。我们还借此机会感谢学术界，感谢他们带我们走过这段令人难以置信的旅程，朝着使癌症成为一种可预防、可管理和甚至可治愈的疾病的方向前进。

曾经有一段时间，“癌基因” (oncogenes) 和“肿瘤抑制基因” (tumor suppressor genes) 并不存在于癌症研究的词汇中。“癌基因”是在20世纪60年代引入的，用来表示某些病毒的遗传物质，这些病毒能够将正常细胞转化为肿瘤细胞。到那时，我们知道许多致癌病毒能够在动物中诱发各种癌症；因此，认为人类癌症也是由病毒引起的似乎是合理的。1976年，哈罗德·瓦姆斯和迈克尔·毕晓普证明了病毒癌基因的细胞起源，这促使我们向内看——我们自己的遗传构成携带了能够将正常细胞转化的物质。大约在这个时候，肿瘤抑制基因的概念也从阿尔弗雷德·克努森的“双击假说” (Two-hit Hypothesis)中出现了。细胞癌基因和肿瘤抑制基因的概念将形成癌症研究的基础。

1980年代初，第一个原癌基因（RAS）和肿瘤抑制基因（RB1）被克隆。在本期中，我们特别介绍了罗伯特·温伯格的一篇文章，分享了他寻找细胞癌基因的个人经历，这最终导致了RAS的克隆。卡罗尔·普里维斯和摩西·奥伦提供了对p53研究混乱开端的见解，p53是第二个被克隆的肿瘤抑制基因，也是癌症中最常突变的基因之一。通过这些关于分子癌症生物学早期的文章，我们了解到事情经常看起来令人绝望地混乱，而我们今天理所当然的一些基本概念框架，要感谢那些坚持不懈的科学家们的集体努力，尽管他们遇到了无数挫折。这些文章还为将科学发现转化为有效疗法的挑战性工作提供了框架。

癌症研究学界有一个共同的目标：通过基础、转化和临床研究来改善患者的生活。我们通过专注于理解癌细胞与正常细胞的不同，开始解决这个目标，推断这些知识将告诉我们可利用的癌细胞弱点。在2000年，道格拉斯·哈纳汉和罗伯特·温伯格综合了日益增长的癌症生物学文献，并引入了癌症特征的概念。这篇里程碑式的综述为该领域提供了一个框架，以概念化和理解癌症，并自此成为癌症研究的指导原则。

随着我们对癌症的理解不断增长，无论是在范围上还是在深度上，都变得清楚的是，“你了解得越多，你意识到你不知道的就越多。”例如，我们必须面对越来越多的证据，癌症不仅仅是关于癌细胞。2011年，哈纳汉和温伯格扩展了癌症特征的概念，从早期更以癌细胞为中心的视角，包括无限复制潜力、基因组不稳定性和对凋亡的抵抗力等特征，到包括免疫抑制和肿瘤促进的炎症微环境等更全面的特征。在本期《细胞》中，斯旺顿和哈纳汉与其他基础、转化和临床癌症研究领域的思想领袖一起，进一步推动了边界，扩展了这个框架，强调了癌症的复杂性，这超出了肿瘤微环境。通过这样做，他们将我们的注意力引向了多维宏观环境和生理参数，这些参数构成了癌症系统性质的基础。尽管这看起来可能令人望而生畏，但他们提出，只有通过解决这种复杂性，我们才能将我们学到的生物学和我们需要帮助的患者联系起来。

2003年人类基因组序列草图的完成标志着生物医学研究的基因组学时代的开始。用于测序DNA和RNA的高通量技术的发展催生了多个联合体的努力，包括癌症基因组图谱（TCGA）项目。自2006年启动以来，TCGA将对超过20,000个原发性癌症和匹配的正常样本进行表征，告知我们它们的基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组特征。这使我们能够理解在癌症类型间相似和不同的基因组规模模式，并转变了我们对癌细胞起源、异质性和演变的认识。它还为今天正在进行的多组学研究奠定了基础。现在，癌症研究人员正在利用空间单细胞多组学平台以前所未有的细节研究肿瘤。人工智能和机器学习进一步改变了数据的分析方式以及患者的诊断和分层。个性化癌症治疗似乎触手可及。沿着这些线路，本期提供了索朗热·彼得斯及其同事关于癌症生物标志物的新兴趋势和临床意义的综述文章，以及埃米尔·沃斯特及其同事关于利用现实世界数据的观点文章。

在这个50周年之际，我们被提醒癌症学界和该领域的里程碑发现一直是《细胞》不可分割的一部分：1974年的创刊号上发表了一篇关于病毒转化及其对细胞内cAMP含量影响的文章。《细胞》在1991年发表的第一期主题出版物和去年，即2023年发表的最新特别出版物，都是关于癌症的。值得注意的是，虽然1991年的问题集中在当时主导该领域的癌症细胞中心观点上，如癌基因合作、生长因子和信号转导等主题，但2023年的问题集中在更全面的癌症视角上，涵盖了免疫疗法、癌症神经科学、细胞外囊泡、癌症相关成纤维细胞、巨噬细胞和肿瘤间微生物群等主题。

令人惊叹的是，在过去的50年里，该领域已经从癌症的病毒起源发展到认识到癌症是一种系统性疾病。最重要的是，癌症不再是死刑；如果早期发现，许多癌症是可以治疗的，5年生存率现在可以超过90%。尽管如此，战斗尚未结束。在本期中，利亚·戈尔和莫琳·奥布莱恩呼吁关注一个非常特定的患者群体，即儿童和青少年，并分享了他们对我们如何有一天能够为所有儿童实现治愈的见解；徐瑞华讨论了中国癌症研究者面临的挑战和机遇。我们还深切意识到，每一个显著的成就都是做得更好的机会。例如，尽管免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但许多患者由于科学（例如，无法忍受的副作用）或非科学（例如，成本影响）的原因，尚未从这场革命中受益。尽管挑战依然存在，但科学家、临床医生、制药公司、政策制定者和患者之间共同的决心和奉献精神，以更好地理解癌症并改善受影响者的生活，无论他们是谁或在哪里，仍然坚定不移。随着癌症研究学界继续应对这一长期挑战，《细胞》将继续发挥其作用，作为传播有影响力发现的家园，服务于癌症学界。

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