Generating and using real-world data: A worthwhile uphill battle
作者：K. Verkerk, E.E. Voest
翻译：鼠来宝生物
精准肿瘤学范式对传统临床试验的可行性和数据普适性提出了挑战。因此，存在一种未被满足的需求，即需要实际的方法来测试众多亚组，评估现实世界中药物的价值，并收集全面、可访问的数据集来验证新的生物标志物。真实世界数据（real-world data, RWD）越来越被认为是有潜力填补研究方法学中的这一空白。RWD的既定应用包括提供疾病流行病学信息、药物警戒和医疗质量评估。目前，关于RWD质量和全面性、隐私和偏见的担忧阻碍了它们的更广泛应用。尽管如此，RWD在补充临床试验、实现有条件的报销和加速药物获取，以及创新试验行为方面可能发挥关键作用。此外，专门构建的RWD存储库可能支持药物适应症的扩展或细化，并促进新生物标志物的发现和验证。本文从这一不断发展的领域的角度，探讨了利用RWD推进肿瘤学的潜力，突出了其益处和挑战，并提出了前进的道路。过去几十年中，癌症患者的治疗方式发生了显著变化。历史上，医学肿瘤学家依赖于肿瘤的解剖位置来指导治疗决策，遵循外科医生和放射肿瘤学家走过的路径。随着认识到肿瘤DNA可能包含潜在的弱点——这些弱点可以用于药物开发——以及对免疫系统如何识别癌细胞有了更好的理解，这种传统方法发生了变化。随后，针对治疗和免疫疗法的批准浪潮涌现，现在已在相当比例的标准治疗中取代了系统性化疗。然而，尽管这种从一种通用的、基于组织学的方法转变为以基因组引导治疗的转变，对某些患者来说显著改善了治疗结果， 其他人则只暴露于与治疗相关的副作用。随着先进的分子诊断技术的发展，已经发现了越来越多的体细胞突变、蛋白质组特征和细胞信号通路变化的概况，这些可能构成了这些不同的反应。拥抱癌症的巨大分子多样性对于加强药物开发、细化患者选择以及最终改善系统性癌症治疗至关重要。然而，这种精准肿瘤学范式在支持其所需的研究方面也有独特的需求——这些需求目前尚未得到满足。在追求改善患者结果的过程中，新的治疗策略考虑了越来越多的临床和分子特征。然而，这也意味着，随着每一个包含的特征，要研究的亚组在规模上变得更小，数量上变得更多。因此，找到两个相似的患者越来越困难，而且要包括足够多的患者来进行一个充分动力的、随机对照试验（RCT）对于每一个不同的亚组来说几乎是不可能实现的。此外，尽管RCT是证明药物效力和建立无偏见关系的金标准，但它们与高成本和复杂性相关，这阻碍了对高度特定的亚组进行无数并行试验的进行。因此，越来越多的潜在精准肿瘤药物在遵循传统的药物开发途径时遇到了障碍。它们的发展越来越依赖于单臂试验（SATs），这些试验针对罕见肿瘤特征的患者，或者当随机化被认为是不道德的时候，因为被研究的药物在早期临床试验中已经显示出显著的临床效果。在2000年到2016年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了100项肿瘤学和血液学适应症中的44项——并且欧洲药品管理局（EMA）在2010年到2019年间注册了22种药物——仅基于SATs。此外，主协议（例如，basket、umbrella和platform试验），允许多个并行的SATs，越来越多地被用来保持精准肿瘤学研究的势头。然而，将额外的生物标志物纳入患者选择也可能减少SATs和主协议的机会，可能导致每个患者本质上成为N-of-One案例。这挑战了我们传统的临床试验进行模式、药物批准和证明效力的方式。此外，传统临床试验（比如RCT和SAT）的控制环境和严格的资格标准，限制了它们在现实世界的普适性。某些群体，如有合并症的老年患者，在这些试验中系统性地代表性不足，这些试验主要在学术中心进行，限制了来自农村地区的人们获得治疗的机会。这反映在2021年，美国癌症患者的试验参与率仅为6.3%。此外，常规临床监测通常不如临床试验期间进行的那么密集，可能会对现实世界的结果产生负面影响（“试验效应”或“霍桑效应”）。因此，人们严重担忧临床试验中的药物效力可能不会直接转化为现实世界患者身上的药物效果。这可能导致监管机构（例如，EMA、FDA）和健康保险公司之间的不同观点，监管机构根据这些药物对患者的潜在价值授予批准，而健康保险公司则由健康技术评估机构（HTAs）提供咨询，根据国家的不同，基于他们自己的证据决定是否支付医疗费用。由于许多新型抗癌药物在试验环境中仅显示出适度的生存益处，而比它们的前身药物明显更昂贵，支付方可能需要在同意报销之前，看到这些药物在不那么选择性的现实世界人群中的价值证据。在欧洲，这经常导致不幸的情况，即一种药物获得了EMA的批准，但实际上患者无法获得它，因为支付方不会批准报销。最后，对于精准肿瘤学来说，创新生物标志物的不断发展至关重要。这些生物标志物可能提供新的科学见解和/或细化患者选择，最终改善治疗结果。理想情况下，识别具有巨大治疗效应的高度特定的患者亚组，将能够在非常小的、非随机的队列中有力地证明药物的价值。然而，目前，很少有生物标志物进入临床。导致有前景的生物标志物经常放弃的一个重要因素是缺乏临床验证，部分原因是研究人员可获得的全面临床数据库稀缺。现有的数据库经常有受限的访问权限，或者缺乏广泛的分子数据或临床注释，如对现实世界治疗方案的详细反应。要克服这一点，获取和全面的数据存储库，捕获广泛的基因组信息和详细的临床信息是不可或缺的。综合来看，肿瘤学中不断演变的治疗格局迫切需要实际的方法来测试许多亚组，评估药物的现实世界价值，并收集大量数据集来发现和验证新的生物标志物（图1）。近年来，人们越来越认识到，RWD可能会扩展方法学工具箱，以弥合新兴科学发展与临床和监管实践之间的日益扩大的差距。在这一观点中，我们描述了RWD在医疗保健中的当前用途，扩大其使用的挑战和潜力，以及一条前进的道路——重点关注我们在成人癌症治疗和研究中的个人经验。
图1. 利用真实世界数据推进肿瘤学该图展示了精准医疗时代患者护理的演变，揭示了必须满足的研究需求以支持它。通过解决真实世界数据当前面临的挑战并拥抱未来方向，可以生成并加入有价值的现实世界证据到方法学工具箱中。缩写：RWD，真实世界数据；EHRs，电子健康记录；ICT，信息和通信技术；AI，人工智能；RCTs，随机对照试验。
FDA定义RWD为“关于药物使用的、或潜在的利益或风险的数据，来源于临床试验之外的来源” 以及/或“与患者健康状况和/或例行收集的卫生保健提供有关的数据，来源于多种来源。” 典型的RWD来源包括电子健康记录（EHRs）、账单信息、医疗索赔、药房配药记录、与产品和疾病相关的登记册、患者生成的数据，以及来自移动设备和可穿戴设备等电子健康解决方案的数据。通过各种类型的分析，收集的RWD可以用来生成真实世界证据（real-world evidence, RWE），这可以通知监管和临床决策制定。在过去十年中，对RWD和RWE的兴趣急剧上升，这反映在有关该主题的出版物增加了7倍。然而，这些概念绝非新颖。传统上，流行病学疾病登记册作为提供疾病负担、预后和生存以及其中的变化和不成比例分布的重要资源。一个成功应用RWD的流行病学重要例子是对激素替代疗法作为乳腺癌风险因素的发现，这一发现直到多年后的RCT才得到确认。在1990年代，研究人员开始用有关治疗和结果的信息来增强癌症登记册，补充了现有的疾病发病率数据，从而进入了肿瘤学中RWD的新时代。目前，RWD来源可以分为两大类。第一类涉及来自现有的行政数据来源的机会性收集，如监测、流行病学和结果（SEER）和CancerLinQ数据库。第二类包括有目的收集的、全面的数据库，美国国家癌症数据库就是一个例子。在欧洲，国家癌症登记册联合在欧洲癌症登记册网络（ENCRs）下。RWD在治疗相关应用中的主要应用之一是在药品的上市后阶段，它们在评估安全信号、管理风险和评估批准药品的整体利益-风险平衡方面发挥着至关重要的作用。形成药品注册基础的传统临床试验通常样本量和随访不足，无法发现非常罕见但严重的副作用（如自杀意念）或长期影响（如糖尿病或第二原发肿瘤）。认识到这些限制后，FDA响应了积极药品安全监测的迫切需要——由2008年修正案的实施催化——通过采纳RWE用于药物警戒。为此，建立了Sentinel系统，这是一个主要收集医疗索赔和药房配药数据的数据库。截至2018年8月，它包含了超过1亿人的信息，使其成为世界上最大和最多样化的医疗保健数据库之一。来自该系统的著名分析示例包括评估与抗精神病药相关的中风风险、使用ranolazine后的癫痫发作，以及口服避孕药后的静脉血栓栓塞症。同样，在欧洲，数据分析和现实世界询问网络（DARWIN）欧盟致力于提供及时可靠的证据，关于药品的使用、安全性和有效性，源自整个欧盟的RWD存储库。RWD的其他既定应用包括评估医疗保健的获取和质量。RWD允许全面比较当前指南或不同医疗保健提供者之间的护理模式，可能揭示可以解决的变化，以实现医疗保健的质量改进或成本降低。荷兰临床审计研究所（DICA）是一个成功的例子，它前瞻性地收集癌症患者的手术结果数据，并因此在荷兰显著提高了接受手术的癌症患者的护理质量。在3年的时间里，结直肠癌切除术后的术后死亡率从4.2%下降到2.5%，直肠癌从2.5%下降到1.7%。这些结果的改善也使每位患者的平均成本降低了7.7%。DICA旨在改善手术结果，荷兰黑色素瘤治疗登记册（DMTR）成立是为了确保荷兰黑色素瘤治疗的安全性和质量。除其他成就外，它揭示了由于新治疗的引入而导致的显著的临时中心间生存差异， 并帮助洞察了这些新治疗的现实世界生存益处和相关的医疗保健成本增加。与其在流行病学、安全监测以及评估医疗保健分配和质量方面的既定应用相反，像FDA或EMA这样的监管机构对基于RWE的药物注册持谨慎态度，主要是因为担心RWE在建立无偏因果关系方面的可靠性。尽管2018-2019年向EMA提交的营销授权申请中有40%包括RWE，但其使用主要围绕安全数据或历史视角。这种谨慎在国家HTAs的报销建议中表现出来。事实上，对于更广泛实施RWD的谨慎是有道理的，因为仍然有几个障碍需要克服。首先，存在关于数据收集过程和生成数据质量的担忧。目前最广泛使用的机会性收集RWD。然而，这些数据按定义并非主要为研究和决策目的而设计，因此不是来自预定义的标准。因此，这些数据集常常是不完整的或缺乏粒度。这可能导致精度降低，或者如果变量不是随机缺失的，可能会导致偏见（例如，只有负面结果的患者由于转移到家庭护理而失去了随访）。例如，在回顾性的现实世界去势抵抗性前列腺癌登记册（CARPI）中，尽管它们已知具有预后相关性，但在超过50%的病例中没有记录血清乳酸脱氢酶水平和内脏疾病状况。此外，历史数据集常常缺乏后来才认识到重要性的变量（例如，一些基因组标记），可能会阻碍它们对未来分析的效用。最后，像EHRs这样的RWD来源通常包含大量的非结构化文本，需要编码和下游管理。直到最近，这个过程大多是手动完成的，需要大量的人力资源，这与巨大的成本相关联。其次，RWD目前分散在不同的来源和组织（例如，保险公司、药房、医院、病理实验室等）之间，它们之间没有数据的自由流动。由于迄今为止发表的大多数RWE研究包括来自不同来源的RWD，将与同一患者相关的数据连接起来是一个重要步骤。尽管一些国家确实有通用的医疗保健识别码，可以在不损害隐私的情况下轻松链接不同的数据存储库，但大多数国家并非如此。在这种情况下，可能存在法律障碍，例如2018年在欧洲引入的通用数据保护条例（GDPR）。尽管该立法的强大数据保护措施旨在保护个人隐私并确保数据安全，但它为寻求合作和访问有价值信息的研究人员和医疗保健专业人员带来了相当大的障碍和挫折。重要的是，GDPR通常禁止在没有明确同意的情况下将个人数据从欧盟转移到欧盟以外的任何国家，阻碍了有效的跨国数据共享。此外，GDPR的复杂框架和不同国家司法管辖区的不同解释造成了法律不确定性，使研究人员难以在参与合作项目或访问可以验证与患者护理相关发现的数据集时导航和遵守法规。尽管癌症患者通常非常支持为后代的利益共享他们的数据， 在保护数据和隐私与改善患者护理和促进研究之间取得平衡仍然是一个挑战。
第三，从使用RWD进行的分析中获得可靠的结果是复杂的。与RCT不同，现实世界中的治疗方法取决于医生的判断而不是随机分配，导致偏见风险高和预后因素在人群中分布不均。例如，治疗剂量和持续时间，以及先前的治疗和共同用药，可能在人群之间有显著差异，并影响他们的结果。RWD在这方面的不完整性经常加剧了这个问题。先进的统计技术可以解决其中一些问题，但由于未知或未测量的因素，残留的混杂可能仍然存在。为了说明这一点：随着时间的推移，整体护理质量的提高和对试验参与者的强化监测（前述的“试验效应”）可以影响结果，而不考虑其他患者的预后因素。这些复杂因素阻碍了当前和历史人群之间以及试验和非试验人群之间的直接比较，因为很难量化它们并控制它们的影响。此外，决策者可能不熟悉最先进的RWD分析方法，导致对这些研究的信息不信任和低估。Bauer等人将监管机构不愿采用新的分析方法称为“方法学厌恶”，这可能源于“没有深入知识，[...工具箱]可能很快变成黑匣子。”最后，大多数RWD分析到目前为止都是回顾性的，增加了结果驱动的设计修改和选择性报告的风险。总之，RWD在通知疾病流行病学、监控药品上市后阶段以及评估医疗保健分配和质量方面已经确立了其角色。将它们应用于评估治疗结果或用作验证的主要限制包括对收集数据的质量和全面性、连接独立数据存储库的隐私相关问题，以及在面对高偏见风险的情况下对数据进行有意义分析的问题。尽管如此，这些挑战都不是不可克服的，由于RWD可能填补支持精准肿瘤学所需的研究方法学的迫切空白，因此值得致力于克服它们。尽管对使用RWD存在上述担忧，但不断上升的医疗保健成本仍然促使监管机构寻求RWD方法来评估日常临床环境中药物的有效性。对于FDA来说，一个关键的里程碑是2016年《21世纪治疗法案》的颁布，该法案旨在简化医疗产品的发展和有效交付，确保患者能够及时获得新创新。为了指导这一举措，FDA在2018年发布了FDA现实世界证据框架。EMA也对RWE做出了类似的承诺，他们设想“到2025年，RWE的使用将得到促进，其价值将在监管用例的全谱中得到确立。” 这得到了他们2019年发布的操作、技术和方法论（OPTIMAL）框架的支持，旨在提高用于监管目的的RWE的质量和监管决策的一致性。此外，大多数HTA也认识到RWE在解决监管机构注册后仍存在的不确定性方面的重要性。下面，我们强调了RWD补充临床试验结果、创新试验行为以及作为识别（非）有效性信号和证实新发现的有价值资源的潜力，分享了我们在整个过程中的个人经验。鉴于依赖SATs的药物批准数量不断增加，RWD研究在补充这些数据方面发挥了独特的作用。它们以两种方式实现这一点：历史数据集可以作为外部对照组，提供有关未经治疗或标准护理条件下疾病进程的见解，或者临床试验中发现的结果随后可以在更广泛的现实世界人群和环境中得到验证。第一种方法的一个例子是加速批准bliniatumomab用于治疗难治性/复发的B细胞前体急性淋巴细胞性白血病，该批准基于与694名患者的SAT相比的历史数据。然而，正如先前所指出的，由于经常不完全测量、未测量或无法测量的预后因素的不同分布，直接比较经过治疗的试验组和未经治疗的历史RWD组非常困难。因此，在bliniatumomab的情况下，FDA仍然要求通过临床试验进行后续的疗效验证。第二种方法，在现实世界队列中验证SAT结果，可以说是更容易实现的，因此更广泛使用。RWD队列包括许多被排除在临床试验参与之外的患者（例如，因为他们的年龄、表现状态、合并症或共同用药），但他们可能会从治疗中受益，因此会在现实世界中接受治疗。此外，这些队列中的患者可能在较少受控的环境中接受治疗，监测和其他程序更能反映日常临床实践。值得注意的例子包括使用RWE来确认在SATs中发现的响应率，如T细胞疗法axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel用于治疗大B细胞淋巴瘤和/或急性B细胞淋巴细胞性白血病。这种“滚动验证”方法对患者有益，因为它可以让他们及早获得有前景的药物，但在药物获得市场许可后仍然需要额外的结果数据。一些欧洲国家利用基于滚动验证方法的有条件报销计划来规范药物的获取和批准。荷兰医疗保健系统在这方面表现出色，因为它为选择有条件报销计划的候选人设定了明确的定义标准和程序，这些是（1）EMA将医疗产品注册为孤儿药，（2）EMA确认存在未满足的医疗需求，（3）由营销授权持有者提交，并由共同提交方提交，以及（4）在指定的研究期内解决纳入问题有一个合理的期望，确定的研究轨迹长度为7年或14年。到目前为止，已经有四种药物被有条件地报销：entrectinib和larotrectinib用于治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的肿瘤，ataluren用于治疗杜氏肌营养不良症患者，重组甲状旁腺激素1-84（rhPTH 1-84）用于治疗标准治疗无法充分调节的慢性低甲状旁腺功能减退症患者。过去几年，RWE被用来支持荷兰医疗保健研究所和保险公司/支付方的决策。2020年，我们启动了药物获取协议（DAP），该协议授予患者获取新型抗癌药物的权限，这些药物在缺乏RCT数据的情况下，要么正在接受EMA审查，要么正在等待医疗保健保险公司的积极报销决定。同时，收集了这些药物在现实世界人群中的安全性和有效性的结构化数据。作为DAP是一个前瞻性协议，具有透明可用的数据收集和分析计划，它减轻了上述关于数据质量和全面性、偏见的几个问题。DAP的一个重要特点是，它还可以包含个性化的报销模型，制药公司在最初的16周治疗期间免费提供药物，如果患者在此后展示了临床益处，医疗保健保险公司将报销治疗费用。DAP如何帮助解决荷兰复杂的报销程序的一个例子是由PD-1抑制剂cemiplimab提供的，该药物通过DAP获得。Cemiplimab于2019年获得EMA批准，用于治疗皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者，显示出有希望的结果。然而，由于注册仅基于SATs，而CSCC人群特别包括许多有多种合并症的老年患者，荷兰的支付方对其个体患者的价值表示担忧。此外，临床医生请求在CSCC患者和自身免疫疾病或器官移植史的患者中使用cemiplimab，这些是EMA批准的注册试验中的排除标准，使得其在这些人群中的效果未知。鉴于对其现实世界有效性的关注，保险公司在没有额外的RWD的情况下暂停了报销，并且在制造商结束了同情用药计划后，患者无法获得这种治疗。为了解决这一僵局，cemiplimab于2021年2月被纳入DAP。自那时以来，已有151名患者在DAP中开始接受cemiplimab治疗，并评估并呈现给荷兰医疗保健当局的结果数据，以提供更多关于cemiplimab在现实世界情况下的价值的见解，最终获得了积极的最终健康技术评估。Cemiplimab的情况并不独特，由随后纳入DAP的其他几种药物证明，鉴于通过SATs批准药物的日益增长的趋势，这可能变得更加普遍。Larotrectinib和entrectinib在单臂设置中对NTRK融合肿瘤显示出有希望的结果， 但最初由于根据现行标准证据不足，荷兰医疗保健研究所对其报销给出了负面建议。因此，这两种药物都包括在DAP中，采用有条件的报销模型，并且现在已完全报销，但必须进行强制性的数据收集。其他已纳入或目前正在DAP中的药物包括selpercatinib用于治疗重排在转录过程中（RET）基因融合的非小细胞肺癌（NSCLC）或RET突变的甲状腺癌， capmatinib和tepotinib用于治疗间充质上皮转换（MET）外显子14跳跃突变的NSCLC 和amivantamab用于治疗带有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入的NSCLC。DAP作为其之前的同情用药计划的有价值的替代品，提供了系统性、前瞻性收集现实世界环境中的安全性和有效性数据。这些数据可以补充有关报销的决策，同时采用个性化的报销模型可以在制造商和医疗保健保险公司之间分担财务风险。此外，DAP为系统性收集有关新药的患者特征、分子概况和治疗结果的RWD铺平了道路，这将为未来的研究提供宝贵的资源。除了使用RWD补充传统临床试验设计外，解决有限数据普适性的另一种方法是通过采用更自由的纳入和排除标准，使干预性研究更具“现实世界”特征，从而消除参与试验的不必要障碍。儿科肿瘤学领域已经展示了这种方法的可行性，有大约60%的患者被纳入临床试验的历史。这种在多中心临床试验中的大量参与在实现欧洲和北美大多数国家目前超过80%的显著长期总体生存率方面发挥了关键作用。此外，Liu等人采用了一种数据驱动策略，使用RWD复制RCT结果，表明扩大常用的纳入标准（例如，某些实验室值）对试验风险比（平均而言，总体生存率下降0.05）的影响很小，同时使符合条件的患者增加了两倍以上。这意味着目前被认为不合格的患者可能获得潜在的治疗优势。我们最近分析了在药物重新发现协议（DRUP）中接受治疗的1019名患者的协议偏差数据，这是一个大型的篮子和伞式药物再利用试验，发现同样不那么严格但良好监测的纳入或排除标准对治疗结果没有影响。然而，在临床试验中放宽资格标准时要格外小心。在高度选择的人群中可能被稀释的临床相关治疗效果，在更广泛、选择性较少的群体中可能需要更大的试验来证明效果，导致成本增加和持续时间延长。此外，还有过早放弃可能真正有益于精心选择患者的药物的风险。因此，尽管放宽过于严格的标准（例如，无影响力的实验室值）可能有益，但保持其他必要的纳入和排除标准对于确保药物效力的稳健和有效证明至关重要。随后，采用如前所述的滚动验证模型，可能允许在这些标准之外评估结果。除了使用更宽松的资格标准使传统的RCT更具包容性之外，另一种方法是在可能的情况下用实用临床试验（PCTs）取代它们。Khozin等人将PCTs定义为，“旨在产生独特支持临床护理点临床决策结果的临床研究。” 在这些研究中，知情同意以及基线和结果数据是在常规访问或来自常规来源获得的，通常使用捕获良好且诊断变异性有限的终点。FDA已经表示，他们“看到了实用临床试验所创造的机会的前景，包括更广泛的纳入/排除标准和简化的数据收集。” 在肿瘤学中，加拿大重新思考临床试验（REaCT）计划提供了一个有效的PCT方法的例子。旨在解决正在进行的乳腺癌试验中的低参与率和在有限资金下进行研究的挑战，该计划在2014年至2018年间成功地在11个加拿大癌症中心招募了超过2100名患者。患者被分配到15项随机研究中，其中9项已完成积累，研究主题包括标准护理化疗方案与各种预防性策略之间的比较，以防止发热性中性粒细胞减少症。由于在忙碌的诊所中增加医生的工作量是试验入组的重要障碍，REaCT通过使用简单的资格标准（通常五个或更少）、集成的口头同意程序，和随即通过基于网络的应用程序进行随机化，从而最小化了要求。为了减少患者负担和成本，消除了额外的诊所访问、不必要的评估以及不增强患者安全的监管要求。通过在患者访问时向医生发送计算机生成的电子邮件模板，确保及时收集患者数据，从而专注于实用但临床重要的终点，同时避免收集多余的数据。然而，尽管像REaCT计划这样的举措为使用PCTs提供了有力的论据，但重要的是要注意，它们并不普遍适用。进行此类试验的先决条件是存在科学平衡，这为进行任何形式的随机试验提供了道德基础。然而，如果正在研究的产品在早期临床试验中显示出非常有希望的结果，特别是当没有其他可用的治疗方法时，这种平衡可能会受到损害。此外，随机化对患者施加的额外风险必须被机构审查委员会视为最小，以允许使用集成的口头同意程序代替正式的书面同意。任何评估新药的试验，以及注册药物的额外适应症或使用安慰剂的试验，都不符合此要求。尽管如此，PCTs仍然是比较既定治疗或程序的有价值的方法，它们在消除临床护理点回答问题的不必要障碍方面表现出色。最后，创新临床试验行为最终是否也允许观察性RWD取代传统的临床试验和监管批准方法仍不确定。一方面，有越来越多的证据表明，设计良好且方法上合理的观察性研究在建立效果估计方面与RCTs具有可比性。许多非肿瘤学的例子表明，数据库研究可以产生与RCTs相似的结果，同时更具时间和成本效率。然而，也有对比的证据表明，与RCTs相比，观察性研究往往显示出更大的治疗效果和更大的研究间异质性，尽管当只考虑前瞻性研究时，情况有了相当大的改善。此外，还有RWE研究与RCTs直接对立的例子，不仅在效果大小上，而且在结果方向上。总体而言，在考虑将观察性研究作为传统临床试验的替代品之前，有必要建立一个关于RWE研究在证明治疗效果方面可靠性的有意义的基线。这样的基线需要许多套RCTs与匹配的前瞻性设计的非随机分析相结合，遵循严格的流行病学原则，涵盖广泛的临床问题。这与EMA的立场一致，他们得出的结论是，关于RCTs或RWE的优越性的辩论并不富有成效，因为它们旨在相互补充。它们的互补优势和局限性在表1中进行了总结。表1. 随机对照试验和真实世界数据研究的互补优势和局限性
A. 与真实世界数据研究的局限性相比，随机对照试验的优势 1) 随机对照试验
- 随机分配平衡了预后因素，能够证明无偏见的因果关系；
B. 与随机对照试验的局限性相比，真实世界数据研究的优势
1) 随机对照试验
生物标志物发现和验证的资源
如前所述，精准肿瘤学的承诺在于开发高质量的生物标志物和匹配的药物，这将使高度特定的患者亚组能够获得显著的治疗效应。这种精准不仅优化了患者的治疗结果，还最小化了无效治疗，降低了毒性，并减少了成本。支持这一范式的一个重要要求是提供大型数据集用于生物标志物的发现和验证，而RWD可以提供这些数据。有几个临床数据库的例子，它们捕获了患者的人口统计学、肿瘤特征、社会经济因素、治疗和生存结果。然而，由于癌症治疗的转变，这些数据库现在通常缺乏评估亚组所需的分子信息。包含这种分子信息的基因组数据库的例子包括但不限于，癌症基因组图谱（TCGA）、100,000人基因组项目、纪念斯隆凯特琳-可操作癌症目标的综合突变分析（MSK-IMPACT）、哈特维医疗基金会（HMF）数据库和美国癌症研究协会（AACR）genie。这些数据集已经显示出巨大的价值，是丰富的研究资产。然而，科学家也因为缺乏长期临床数据而感到沮丧，这些数据需要精确地捕获每个患者接受的顺序治疗和特定的结果事件，这对于有效评估现实世界治疗方案与不同生物标志物的效力和毒性至关重要。为了适应当前的生物标志物研究，需要建立全面的临床基因组数据存储库。从偶然使用行政数据转变为以结构化的方式积极收集数据，可以解决许多上述关于数据质量和全面性的问题。此外，变量和协议可以预先指定，最小化结果驱动的设计偏差风险。这种精心构建的存储库的一个主要优点是能够回答问题，这些问题以前并未被提出。由于无法预先分层，对于最初未被认为相关的亚组，拥有大量前瞻性收集的数据集具有极大的价值。回顾过去，很难想象在1950年两位英国医生发现之前，吸烟与肺癌之间的关联是未知的。这突出了目前未知的生物标志物可能具有类似的重要性。这种面向未来的倡议的一个例子是荷兰前瞻性结直肠癌（PLCRC）队列，它与荷兰癌症登记册相关联，从前瞻性地收集所有阶段的结直肠癌患者的广泛长期临床数据、血液样本、肿瘤组织样本和患者报告的结果测量（PROMs），从初步诊断到死亡。系统收集数据的可能应用之一可能在药物批准后，它可以在药物原始标签指示之外识别亚人群，在这些亚人群中药物显示出异常的效力，可能导致标签扩展。在荷兰，作为我们创建基础设施的一部分，我们尽可能多地捕获基因组学和结果数据，我们启动了DRUP试验。在这个单臂、非随机化、伞式和篮子试验中，患者可以接触到与其肿瘤分子谱匹配的药物，但超出了其注册的适应症。获得了强制性的预处理活检，用于事后的全基因组和RNA测序。在完成队列后，这些分子结果和纵向的临床反应数据被包括在公开可用的HMF数据库中。虽然DRUP正式上不被视为RWE协议，但来自DRUP的数据有助于荷兰对nivolumab进行微卫星不稳定肿瘤或错配修复缺陷肿瘤的肿瘤不可知论批准和报销。此外，它还为研究创造了广泛的资源，包括基础和转化研究。为了支持类似的倡议，EMA启动了一个试点项目，为学术界或非营利组织提供监管指导和科学建议，旨在为注册药物的新适应症生成证据。相比之下，分析批准后的数据也可能揭示药物表现不如预期的亚人群或分子谱。两个著名的例子包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂erlotinib，FDA将适应症从所有非小细胞肺癌患者缩小到只有EGFR突变的患者，以及EGFR定向单克隆抗体cetuximab和panitumumab，FDA将适应症从所有转移性结直肠癌患者缩小到只有Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）野生型。最近，我们展示了RWD的潜力，通过展示KRAS G12突变与KRAS G13或KRAS野生型在接受三氟尿苷/替匹拉西治疗的转移性结直肠癌患者中的反应差异。在HMF数据库中首次发现了这种密码子特异性的治疗反应差异，在对RCT结果的重新分析中得到确认，得到了前实验模型的支持，并随后在两个国家接受三氟尿苷/替匹拉西日常临床治疗的近1000名结直肠癌患者中得到验证。收集这些数据是一项巨大的努力，以验证仅有的一个发现，强调了有必要为将来使用而预先和系统地收集数据。值得注意的是，尽管EMA通常接受有关患者安全的数据，但来自研究者发起的研究的数据很少被用来细化治疗选择标准，目前EMA还没有明确的指导。然而，随着RWD工作的扩展，研究小组可能会越来越多地提出批准后的治疗标准细化。因此，需要监管当局的指导，关于非制造商如何提供这一证据以及他们将应用哪些方法来决定标签细化，类似于为标签扩展启动的试点计划。除了扩展或细化标签指示外，真实世界数据库还可能促进“一对一”肿瘤学方法的进一步发展。Kato等人已经展示了以患者为中心的方法，而不是传统的以药物为中心的方法的潜在益处。他们观察到，根据分子肿瘤委员会量身定制的建议，作为一对一病例治疗的患者与接受医生选择治疗的患者相比，观察到了改善的结果。如果我们能解锁更多的数据，我们可能会发现更多具有预测性和复杂性的生物标志物，这可能会进一步增加这种以患者为中心的方法的益处。最终，这可能为癌症患者的数字孪生提供机会。这些模型基于患者个人数据与大型真实世界数据集中的先前患者之间的相似性，预测患者的疾病轨迹和治疗反应。在每次临床遭遇中，模型评估并改进它所做的预测，为个性化患者护理和治疗决策提供有价值的见解——患者期望从这种方法中获得巨大价值。然而，尽管它们有许多好处，建立全面的临床基因组数据库并不容易。它需要有效的研究设计和大量且持续的时间和精力投资，以构建和维护必要的基础设施。包括广泛的临床随访和多组学方式将提高这些数据存储库的质量，并使它们更具未来性。然而，这也会大幅增加所需的基础设施和财务投资。平衡这些挑战对于成功实现可持续和有影响力的临床基因组数据库至关重要。在前几节中，我们阐述了RWD对推进精准肿瘤学的相关性，所有利益相关者都有显著的好处（见图2）。如果我们多年前就开始系统地收集和分析日常临床实践中产生的所有数据，医疗保健的质量和可负担性无疑会比我们现在的状况更好。因此，在肿瘤学中，我们应该专注于实施改变，克服当前的障碍，增强RWD的收集和利用。
图2. 利益相关者从真实世界证据中获得的潜在好处的文氏图。RWE，真实世界证据。
在数据收集方面，我们提倡建立更多专门构建的数据存储库，因为它们本质上解决了从机会性方法中产生的数据质量和全面性相关的许多问题。对于这种前瞻性数据收集，拥有关于构成高质量RWD的数据标准将是极其有益的。目前，FDA定义的RWD标准，即“关于特定类型的数据应该如何在计算机系统之间进行结构化、定义、格式化或交换的一套规则”，数量有限，并且尚未被广泛采用。此外，一个关键的步骤是优化数据收集基础设施，通过数字解决方案实现高效且对人力资源友好的数据收集。例如，可以将电子病例报告表（eCRFs）集成到EHRs中以简化数据收集。利用先进的算法和语言学习模型可以进一步提高数据挖掘能力，但必须谨慎行事，以确保在解锁这些大量RWD时的准确性和可靠性。此外，将来自不同来源的患者数据统一到综合存储库中，以及使这些存储库可以自由访问，对于最大化它们的影响至关重要，并且应该在遵守个人数据保护法规的同时实现。为了在不损害患者隐私的情况下实现数据链接，需要先进的链接技术。Clinico-Genomic项目提供了一个例子。它根据个人细节为患者生成了唯一标识符，允许在不追溯到特定个人的风险下连接临床和基因组数据。在创建了一个统一的、匿名的数据集之后，需要获得知情同意，允许公开、国际共享数据库。这因目前对某些机会性数据收集方法或PCTs实行的（部分）放弃知情同意而面临挑战。需要替代形式的广泛同意，以共享一般去标识化的医疗数据，可能在首次诊断时或在患者门户中获得。已经建议使用基于区块链的方法有效和透明地管理患者同意和数据共享。相反，我们必须承认，涉及重新考虑像GDPR这样过于严格的隐私法规，可能也需要监管干预。这个立法框架基本上在过去几年将美国与欧洲数据分开了。重要的是，这种情况并不仅限于美国和欧洲，像韩国和日本这样的国家由于隐私立法的差异也面临着类似的挑战，进一步阻碍了全球数据共享。为了克服这些当前的立法障碍，已经启动了几项倡议，包括允许进行联合分析的技术。在联合分析中，代码被移动到数据中，使数据能够留在其安全的机构环境中，而不是被转移到另一个机构进行分析。尽管这为维护患者隐私提供了一个有希望的解决方案，但其成功的实施需要在机构层面进行大量方法上的调整。然而，这些投资可能是值得的，因为通过广泛共享RWD存储库，科学家们将节省大量寻找和获取相关数据集的时间，有助于加速创新生物标志物的发展。考虑到数据分析，需要采用先进的分析技术来减轻RWD固有的高偏见风险。越来越采用的方法包括倾向得分匹配和目标试验仿真，这些已在其他地方描述。然而，尽管付出了巨大努力，定义在这种情况下的研究设计和数据分析的最佳实践仍然是一个持续的挑战。尽管采用不熟悉且未经验证的分析方法无疑会产生不可靠的证据——可能导致不充分甚至有害的医疗保健决策——但我们不认为允许上述方法学厌恶阻碍肿瘤学的进步是一个可以接受的替代方案。需要策略来建立最佳的RWD分析方法，这可能需要预先计划、前瞻性、良好控制的评估和验证每个新的RWD研究设计。为了提高监管和临床对新复杂方法的接受度，提高可解释性至关重要。此外，促进对这些新方法的信任的一个明显先决条件是透明地报告方法学，可能还需要预先注册RWD研究，以最小化结果驱动的设计调整和选择性报告的风险。监管机构对可接受分析实践的指导需求是不可否认的。FDA、EMA和其他利益相关者在这方面进行了重大投资。然而，这些广泛可用的指导方针的共存突显了长期以来缺乏统一共识。最近，已经做出了努力来协调指导，如国际药品用于人类使用的技术要求协调理事会（ICH）。此外，发表的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）报告肿瘤现实世界证据的指导（GROW）是一个重要的里程碑。尽管如此，仍然有改进的空间，特别是在促进FDA和EMA之间更广泛的合作方面。尽管这些监管机构之间的沟通是显而易见的，但在欧盟和美国之间建立更强大的伙伴关系方面还有未开发的潜力。加强这种合作可能对建立全面和普遍接受的RWD和RWE标准做出重大贡献。最后，应对这些多方面的挑战需要一个引人注目的激励措施。一个例子来自癌症核心欧洲（CCE），这是一个涵盖欧洲七个主要综合癌症中心的合作努力。CCE的雄心是建立一个虚拟数据中心，包括与治疗和临床结果相关联的高度详细的分子谱。CCE现在正在采取措施来协调生物信息学平台，决定联合数据共享，解决国家法律和隐私问题，并寻找资金来构建和维护这个基础设施。这些不是微不足道的问题，个别医院将不得不在其他紧迫问题（如在资金不足的情况下保持当前的护理质量）的背景下面对这些重大挑战。因此，需要果断的领导和在国家一级的大量投资，以建设一个学习型医疗保健系统的道路。相反，在缺乏积极的政府干预的情况下，私营企业可能会抓住主动权，这最终将限制数据访问。总之，尽管RWD的广泛采用在数据质量、个人数据保护和多种偏见方面面临挑战，但RWD推进精准肿瘤学领域的潜力是不可否认的。在这个范式中，最终目标是开发高质量的生物标志物和匹配的药物，将使高度特定的患者亚组能够获得巨大的治疗效果。这将需要开发更好的生物标志物和药物，得到易于访问、全面、专门构建的RWD存储库的支持。在我们实现这些高预测性的生物标志物-药物组合之前，通过消除不必要的障碍来推进科学，这些障碍减慢了患者治疗结果的改善，并同时增加了研究成本，这是至关重要的。滚动验证研究可能会加速患者获得有前途的治疗，同时保持医疗保健的可持续性，消除过于严格的资格标准，并且尽可能用PCTs取代RCTs，可以降低研究成本和复杂性，同时提高临床试验结果的普适性和入组率。开发和熟悉减轻复杂偏见的先进方法可能会增加不完美数据库的效用，可能为外部对照臂提供更多机会，并扩大观察性RWD研究在药物批准和报销中的作用。尽管仍然存在重大挑战，但我们坚信RWD推进精准肿瘤学的潜力，这使得这场艰苦的战斗是值得的。
