才刚刚开始：朝着治愈儿童癌症的50年进展

Only the beginning: 50 years of progress toward curing childhood cancer

翻译：鼠来宝生物

引言

从最初的经验性治疗方法到结合疾病生物学的合理设计治疗计划，治疗儿童癌症已经取得了显著进展。虽然现在许多儿童癌症可以治愈，但对其他一些儿童来说，治愈仍然遥不可及。为了使所有儿童都能实现治愈，需要跨多个领域的合作。

正文

从死亡率到生存率

当《Cell》杂志首次发行时，患有癌症的儿童几乎没有生存的希望。今天，总体生存率超过85%，死亡率下降了50%以上。

这一成就是通过药物开发、基因组学、免疫学、外科技术、放射疗法和支持性护理（包括安全的输血实践、抗恶心药物和抗菌药物）以及大型、设计良好的多中心临床试验的连续增量收益实现的。曾经仅限于单一药物引起的暂时缓解，我们现在结合了生物疾病特征、风险适应治疗分层和复杂的多药物化疗方案，包括针对特定基因突变的治疗，以高治愈率绕过治疗抵抗，针对特定亚组。然而，对于婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）、转移性肉瘤和弥漫性内脑桥胶质瘤等诊断，目前的治疗方法在过去50年中几乎没有取得进展，仍然远远不够。对于患有高风险神经母细胞瘤、需要造血干细胞移植（HSCT）的急性髓系白血病和胚胎性脑肿瘤的儿童来说，提高生存率的代价是高度密集、有毒的治疗方案，对长期影响极为负面。即使是ALL，其生存率超过90%，但在诊断时具有有利特征且对治疗有良好早期反应的儿童中也会出现复发。也许，回顾过去50年进展的最佳视角是将其视为未来工作所需的基础。

1975年至2023年间三个时期儿童癌症的5年总体生存率。1975年至2023年间，欧盟和北美几种最常见的儿童癌症类型在三个不同时间段的5年总体生存趋势，以生存百分比显示，展示了几种有利和不利肿瘤类型的结果范围。数据是根据来自欧洲、北美和日本的国家流行病学数据的参考文献总结的。ALL，急性淋巴细胞性白血病；AML，急性髓系白血病；NHL，非霍奇金淋巴瘤；HGG，高级别胶质瘤；DIPG，弥漫性内脑桥胶质瘤。数据来源：https://seer.cancer.gov/statfacts/，Botta等人的研究，以及Yang和Fujimoto的研究。

1975年至2023年间，欧洲联盟和北美几种最常见的儿童癌症类型5年总体生存趋势，在三个时间间隔内以百分比生存率展示，显示了几种有利和不利肿瘤类型的结果范围。这里总结的数据基于来自欧洲、北美和日本的国家流行病学数据的参考文献。ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓系白血病；NHL，非霍奇金淋巴瘤；HGG，高级别胶质瘤；DIPG，弥漫性内脑桥胶质瘤。数据来源：https://seer.cancer.gov/statfacts/，Botta等人的研究，以及Yang和Fujimoto的研究

关键进展和里程碑

进展的一个关键组成部分是由多中心联盟和合作组织体现的组织和合作，它们在风险分层、阐明驱动基因突变、优化组合治疗方案、纳入免疫治疗策略和生存率研究方面发挥了作用。与成人癌症相比，儿童癌症是罕见的：美国国家癌症研究所（NCI）统计数据显示，每10万名15岁以下儿童中有17.4例癌症诊断，每10万名15至39岁的青少年和年轻成人（AYA）中有75.3例癌症诊断，每10万名40至64岁的成人中有534.4例癌症诊断。

这意味着每年大约有16,000名美国儿童和全球超过300,000名儿童被诊断出患有癌症。

因此，进行多中心临床试验是必要的，以获得足够的能力来提出实践定义性的随机问题，并为基本和转化发现提供注释的临床样本生物库，然后推动开发未来的试验。在美国，儿科肿瘤学组和儿童癌症组在20世纪80年代成立，在2000年合并，与肉瘤间质细胞瘤研究小组和国家Wilms肿瘤研究小组一起，组成了儿童肿瘤学组（COG），拥有200多个成员机构。与此同时，欧洲的合作组织在2007年成立了国际儿科肿瘤学会-欧洲，现在代表超过35个国家。

在合作组织试验中的风险分层是儿科肿瘤学中最重要的治疗原则之一。历史上，风险分层基于简单的临床特征，如年龄和肿瘤分期，分类已经变得越来越精确，结合了肿瘤组织学、基因组学和初始治疗反应，以将患者分配到适当的治疗强化或，如果是高度有利的，治疗减少试验。基因组和转录组分析已经提高了对疾病生物学和不同治疗结果的理解。例如，在最常见的儿童脑肿瘤——髓母细胞瘤中，历史风险分层包括转移的存在和切除的范围。随着时间的推移，人们认识到影响预后的组织学变异和细胞遗传特征；最近，转录组分析识别了WNT、SHH、第3组和第4组的亚组，以及TP53突变和MYC/MYCN扩增，现在已被纳入世界卫生组织的分类和风险分层，显著影响了治疗。

风险分层和治疗分配已经通过改进反应评估得到了改善。对于急性白血病患者，我们已经超越了通过光学显微镜的形态学缓解，标准使用流式细胞术和聚合酶链反应来评估反应的深度，并将患者分配到治疗中。对于高风险神经母细胞瘤患者，半定量I123甲苄胍（MIBG）评分方法（居里评分）已经在合作组织试验中证明了预后相关性。

除了改进风险分层外，阐明驱动基因突变在理解肿瘤生物学和开发靶向治疗方面也发挥了重要作用。国家癌症研究所的治疗适用研究生成有效治疗（TARGET）计划和荷兰的平行研究首先确定了费城样（Ph-like）ALL作为一个具有不同转录组特征和较差预后的亚组；随后的研究确定了Ph-like ALL中的复发基因组突变，临床试验正在评估靶向酪氨酸激酶抑制剂的有效性。

在基因组学方面，通过靶向治疗开发中的其他显著成就是larotrectinib在TRK融合阳性癌症（如婴儿性纤维肉瘤）中的显著疗效，以及ALK抑制剂在ALK融合阳性癌症和ALK驱动的神经母细胞瘤中的作用。

对于具有和没有目前可靶向基因组改变的儿童癌症，通过优化细胞毒性化疗剂量和组合、放射疗法、外科方法和HSCT来改善结果。总的来说，由于缺乏在成人中更常见的累积先有器官毒性，儿童可以忍受更高强度的治疗。这种耐受性允许增加治疗强度以改善结果（例如，Ewing肉瘤的化疗间隔压缩，高风险ALL的增强延迟强化，高风险神经母细胞瘤的串联自体HSCT）。

儿童ALL治愈率的最大单一进步来自于20世纪70年代圣裘德儿童研究医院开创性地将颅内放射纳入预防中枢神经系统（CNS）复发。

随后，这一策略已成功被强化的脑脊液内和全身化疗所取代，以减轻放射治疗的长期神经认知、内分泌和血管并发症以及第二恶性肿瘤。放射疗法的其他进展包括将放射性药物甲苄胍（MIBG）纳入神经母细胞瘤的治疗，以及将质子束放射疗法用于更精确地治疗肿瘤，同时限制放射散射，从而减少短期和长期毒性。

免疫治疗方法在儿童癌症治疗中取得了突破性进展。HSCT的进步包括优化供体选择、调节方案和支持性护理，以应对包括移植物抗宿主病在内的毒性，使这种强化治疗能够更安全地纳入许多患有侵袭性癌症的儿童。针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法为一组复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童带来了长期治愈。

除了细胞疗法外，单克隆抗体（moAbs；成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤中的利妥昔单抗和神经母细胞瘤中的dinutuximab）、双特异性T细胞引导剂（BiTEs；复发B-ALL中的blinatumomab）和抗体-药物偶联物（ADCs；霍奇金淋巴瘤中的brentuximab）也取得了成功。

最后，生存率研究是改善结果的关键组成部分。儿童癌症幸存者由于在治疗时所处的发育阶段不同，会以不同的速率和严重程度遭受毒性和晚期影响，包括神经认知功能障碍、骨坏死、心脏毒性、继发性恶性肿瘤以及生育和内分泌毒性。针对性的生存率研究已经导致治疗方式的重大变化，包括在ALL中消除颅内放射，常规使用dexrazoxane与蒽环类抗生素联合进行心脏保护，减少霍奇金淋巴瘤中烷化剂的暴露以改善生育结果，以及间歇性地使用地塞米松以减少青少年ALL患者骨坏死的风险。

未来挑战：接下来的50年

尽管在过去五十年中取得了显著进展，使大多数儿童都有了真正的治愈可能性，但仍有许多儿童死于癌症，有些癌症亚型今天的预后与1970年代相比没有改善。改善最后15%患者的结果可能比治愈前85%要困难得多。需要国际范围内的协调研究努力，与制药和生物技术合作伙伴和监管机构合作，进行先进的生物信息学分析，整合肿瘤和宿主基因组学，包括癌症易感性风险，理解药物基因组学和肿瘤微环境，并全面采取措施控制成本和获得护理。

全外显子测序和单细胞RNA测序越来越可用，也越来越便宜，每年产生数千兆字节的基因组数据，推动了“精准”或“个性化”医学时代的到来。然而作为一个学科，我们努力将如此庞大的数据量整合到肿瘤和患者层面的治疗决策中。诸如欧洲创新儿童癌症治疗大数据计划、COG的分子特征倡议和美国NCI儿童癌症数据倡议等努力寻求通过收集和共享大数据来实现协调，以促进更快速地将基因组学纳入未来治疗的信息中。从宿主药物基因组学的角度来看，我们目前只广泛使用与硫嘌呤代谢（TPMT，NUDT15）相关的基因突变来调整药物剂量；大规模研究以识别预测反应和毒性的遗传变异对于实现真正的个性化精准医学至关重要。导致癌症易感性的胚系状况是一个快速发展的领域，因为大规模基因组研究越来越多地识别出相关的基因突变。

优化对儿科肿瘤学患者进行遗传风险筛查的方法，当识别出突变时向家庭提供咨询，以及对已知癌症诊断的患者和可能处于风险中的患者进行疾病监测，都需要随着更多数据的积累而不断完善。随着这种知识的增长，我们有很大的机会通过监测实现早期干预和癌症预防策略来改善结果，因为许多导致成人癌症的“生活方式因素”，如吸烟和饮酒，在儿童中要么不存在，要么不常见。通过在儿童期间接种人类乳头瘤病毒疫苗以减少成年期与病毒相关的癌症，已经取得了成功。

新的疫苗靶点正在研究中，希望对儿童中枢神经系统肿瘤、鼻咽癌等产生类似的影响。

随着生物学特征的进步，迫切需要将体细胞突变分析与遗传血统整合起来，以表征可能影响治疗反应和结果的肿瘤和宿主因素。这些特征适用于癌症启动或干细胞以及构成和影响微环境的细胞代谢和代谢组学组成部分。癌症细胞发展、生长和潜在转移的背景影响着疾病的自然史和任何个体的治疗反应，然而影响微环境因素的因素仍然定义不清，特别是在发育中的儿童。微环境的一个关键组成部分是癌症发展的免疫环境，它从婴儿到成年的发育过程中会发生变化。尽管免疫靶向疗法在白血病和淋巴瘤中表现出显著活性，但仍有很大的扩展机会，包括新靶点、多个同时靶点、穿透大块肿瘤肿块和庇护部位（CNS）以及减轻免疫效应器疲劳、抑制肿瘤微环境相互作用和肿瘤抗原丧失导致效力不足。在治疗期间需要整合免疫效应功能相关分析，以了解“正确”的细胞群体如何参与，以及免疫相关不良事件可以得到充分控制。此外，这些疗法的巨额成本也必须得到解决，以实现它们真正的影响。

儿科肿瘤学比成人癌症医学更强调预防性CNS导向治疗。因此，迫切需要在治疗上绕过血脑屏障（BBB）。特别是，BBB限制了CNS原发性肿瘤、转移和白血病的治疗。目前正在研究使用质子辐射的新方法，以减少辐射组织体积，减轻一些患者的晚期影响。免疫疗法对CNS的影响各不相同，有些效果很高（如ALL中的CAR-T细胞），有些则几乎没有或没有CNS穿透（许多ADCs和BiTEs）。尽管迄今为止令人失望，但仍在探索包括有机和无机纳米颗粒、基于细胞的车辆和增强对流化疗输送在内的BBB“破坏者”的方法，这是考虑的重要领域，目标是改善CNS转移的治疗，并减少年轻儿童的CNS辐射暴露。

根据分子分类将已经罕见的诊断进一步细分为越来越小的队列，需要更广泛地寻找足够的患者进行统计学意义上的研究，最好通过全球合作和招募临床试验来实现。这提出了独特的挑战，因为监管和法律障碍范围广泛，尽管普遍认为全球试验对研究罕见患者群体至关重要，但障碍仍然存在。监管激励支持投资全球儿科试验；然而，它在开发过程的后期出现，通常在成人临床试验进行多年后，可能对小公司来说太迟，无法从早期财务投资中受益。特定国家的要求、时间表和风险规避的不一致性都限制了国际研究的进行；然而，最近努力协调监管和人体研究要求正在促进更多的儿科全球试验。最后，从多个或并行试验中汇总数据提出了单独但真正的挑战，应考虑创新的试验设计作为可能的替代方案。综合考虑，我们必须解决这些问题，以在现代时代进行全球儿科临床试验。

开发一种肿瘤产品的成本估计在2020年的美元中在7.65亿到46亿美元之间，使得对于非常罕见的儿童癌症指示的投资回报几乎是不可能的，除非该药物可以更广泛地用于其他患者或疾病。

因此，尽管许多儿科肿瘤学发现工作发生在学术界，但严重依赖私营部门的财务和技术投资来推进产品。新的财务模型和合作协议可以降低风险并优化在这项工作中汇集资源的潜力，然而，监管和法律障碍通常令人望而却步。同样，由于生产激励不足，导致专利过期药物的短缺最近困扰了儿科肿瘤学。这些药物通常是治疗的基石，但由于商业潜力低，缺乏生产兴趣导致了无法正确治疗已知治愈方案的儿科患者。如果不共同投资并致力于合作伙伴关系来克服这些障碍，儿科肿瘤学患者将不成比例地被排除在基于目前已知有效治疗和未来几年新疗法的进步之外。多利益相关者参与，通过考虑不同级别的投资和通过社会责任平台/合作伙伴关系或更具吸引力的政府激励来实现不同投资回报期望的融资模式，可以带来创新解决方案。

虽然在当前的盈利环境中，从知识上和科学上是合理和可取的，但将不同制药公司的新型药物结合起来的能力是有限的。实际上，没有激励竞争公司分享药物，然而，最科学上引人注目的治疗方法可能使用来自不同来源的新型疗法的组合。因此，欧洲联盟和美国的监管机构、儿童癌症倡导者和学者领导了开发激励措施，以促进对患有癌症和其他罕见疾病的儿童的药物的获取和研究。国家机构越来越支持在可能的情况下赞助组合试验；然而，开发一系列可供儿科试验使用的代理将是需要的，并将需要监管和法律激励或修改当前障碍。

目前，扩大和共享针对青少年和年轻成人（adolescents and young adults, AYA）年龄段以及跨年龄谱罕见肿瘤的合作组织试验的努力已经开始解决AYA患者临床试验代表性严重不足的问题，他们经常从医疗系统的裂缝中掉出来。缺乏心理社会和财务支持、保险问题和财务挑战都为AYA带来了挑战。例如，最近的霍奇金淋巴瘤协作试验试图消除AYA护理的一些障碍，并且有针对性的干预措施为AYA提供额外的资源和支持已经显示出可以改善结果。跨年龄谱的未来试验可以继续推进这些努力，造福患者和获得的知识。

儿童和AYA癌症的最佳结果发生在资源充足的发达国家，这些国家不仅解决身体需求，还解决患者和家庭的财务、社会、教育和地理需求。即使在高收入国家，医疗保健的获取也存在巨大的差异，导致较低社会经济地位患者的结果较差。全球所有人群中，来自经济和社会弱势社区的儿科肿瘤学患者的死亡率和发病率更高，护理放弃率更高，而中低收入国家的儿童和AYA继续比资源更丰富的同龄人有更差的结果。除非社会愿意解决原因并提供可持续的解决方案来解决医疗保健的不公平问题，否则儿童癌症的最佳结果将无法实现。

与医疗保健不公平相关的是非常现实的问题，我们测试和治疗癌症的能力已经超出了我们支付这种护理的能力，即使在最富裕的国家也是如此。鉴于新药的巨额成本，包括当前药物开发过程中的高失败率，我们实际上正在超支我们支付包含现有技术的令人印象深刻技术的护理的能力。立法不是解决方案，但可能有所帮助，再次，必须参与多利益相关者的工作，以找到保持以患者为中心的可行解决方案，以优化短期和长期的成果。

结论：走向治愈所有儿童

必须继续为那些目前没有治愈前景的人以及许多遭受短期和长期身体、财务和心理毒性的幸存者工作。我们必须专注于识别和理解潜在治疗抵抗和转移的遗传和免疫学特征：不抵抗也不转移的癌症不会致命。我们必须为治疗反应定义预后标记物，并预测复发和结果。简而言之，我们必须继续扩大我们对儿童癌症生物学的理解。为了在儿童中做到这一点，将需要与成人不同的方法。近乎普遍的前瞻性、广泛的临床试验注册，以确定生物学因素的重要性，并定义需要不同治疗水平的新患者亚组是必要的。鉴于地理、患者生物学、地方和区域资源、社会卫生决定因素和医疗保健提供的巨大异质性，以及产生昂贵操作系统和由于监管和财务负担而导致的获取限制的破碎基础设施，全球优化儿科肿瘤学护理已被证明是具有挑战性的。然而，这必须仍然是我们的目标。

在可能的情况下，减少或消除细胞毒性治疗的元素，以减少短期和长期毒性，应该是我们下一代试验的重点，尽管对于大多数患者来说，“无化疗”的世界充其量是一个遥远的可能性。减少或消除化疗的潜力也应该与免疫和细胞疗法的较短随访期和重大但不同的风险相平衡。没有治疗是没有风险的，治疗期间和治疗后的较少毒性仍然是癌症患者未满足的需求。必须解决保持长期器官功能的问题，包括心脏、内分泌/生育能力、代谢、骨科和治疗的神经心理后果，因为目前的疗法强度限制是以显著代价为代价的。最后，理解和整合患者报告的结果和现实世界数据在多年的随机临床试验的背景下应该是未来几十年的高优先事项。我们希望下一个《Cell》的里程碑周年纪念将包括一篇关于“儿童癌症：从普遍致命到普遍治愈”的文章。