每年的4月11日是“世界帕金森病日” (World Parkinson's Disease Day)。帕金森病 (Parkinson's Disease, PD) 是一种与运动症状（动作迟缓、僵硬、震颤和失衡）以及一系列非运动并发症（认知障碍、精神障碍、睡眠障碍以及疼痛等感觉障碍）相关的神经退行性疾病。 运动障碍，如不自主运动和肌张力障碍（疼痛的不自主肌肉收缩）会导致言语和行动受限，以及在许多生活场景中的困难，而且这些症状的发展会带来很高的残疾率和护理需求。
患帕金森病的拳王阿里在1996年亚特兰大 奥运会点火 帕金森病的病因尚不完全清楚，当前研究认为与遗传因素、接触的杀虫剂和空气污染等环境因素有关。帕金森病的风险因素包括年龄增长，不过年轻人也会受到影响。男性比女性所受影响更大。 根据世界卫生组织（WHO）的流行病学数据，在全球范围，归因于帕金森病的残疾和死亡增长速度快于任何其他神经系统疾病。过去25年中，帕金森病的患病率增加了一倍。据2019年的全球估计显示，850多万人患有帕金森病，并造成了32.9万例死亡，相较于2000年增幅超过了100% (世界卫生组织, 2022)。根据研究者在北京、西安和上海的调研，中国65岁以上人群中，帕金森病的患病率是1.7% (Zhang ZX, 2005)。 帕金森病目前无法治愈，但可以通过药物、手术治疗和其他疗法改善症状。左旋多巴/卡比多巴是最常见和最有效的药物，抗胆碱能药物或脑深部电刺激等疗法也可以缓解帕金森病的症状，特别是震颤。与许多退行性神经系统疾病一样，可通过康复锻炼等非药物管理手段缓解帕金森病症状。力量训练、步态和平衡训练以及水疗等特定类型的物理疗法，可帮助提升帕金森病和其他运动障碍患者的身体功能和生活质量，还可以减轻照护人员的压力 (世界卫生组织, 2022; 腾讯医典, 2022)。 1. 帕金森病致病机制
虽然帕金森病的致病机制尚未被完全了解，但是科学家们已经积累了大量的研究数据，在细胞和分子层面对疾病有了一些理解。Nature期刊曾制作一个精美的视频帮助公众初步理解帕金森病，鼠来宝生物核对翻译并细致标注后转载于此：
理解帕金森病 (来源: nature video)
2009年，Cell期刊SnapShot栏目用信号通路图谱梳理了当时掌握的帕金森病分子机理 (Joo-Ho Shin et al., 2009)，对于现在的研究依然有重要的参考价值。
传统上认为帕金森病不是遗传性疾病，但15%的病患都有一级亲属（包括父母、子女和同胞）以内的亲属罹患帕金森病 (Samii Ali et al., 2004)。已知至少5%的帕金森病是由一或数个特定基因突变造成 (Suzanne Lesage, 2009)，这些基因编码的蛋白质包括α-突触核蛋白（SNCA）、帕金蛋白（PRKN）、PARK8（LRRK2，又称震颤素）、PTEN诱导激酶（PINK1）、DJ-1和ATP13A2。除了LRRK2突变只会造成小部分人得病，拥有其它基因突变的人通常都会罹患帕金森病 (Samii Ali et al., 2004)。 SNCA和LRRK2是目前研究最深入的帕金森病相关基因。由于α-突触核蛋白是路易氏体的成分，因此SNCA基因对帕金森病很重要 (Suzanne Lesage, 2009)。α-突触核蛋白可诱发ATM基因突变，而ATM基因又是修复DNA损伤的重要激酶。α-突触核蛋白还具有活化非同源性末端接合DNA修复的功能，若沉积形成路易氏体则会降低其DNA修复的能力，可能与帕金森病的脑细胞死亡相关 (Arwa A. Abugable et al.m 2019)。 帕金森病是一种异质性疾病，其起病年龄、症状和进展速度各不相同。这种异质性需要使用各种动物模型来研究疾病的不同方面。目前帕金森病实验造模的主要目的是尽量特异地杀死黑质致密部的多巴胺神经元，减少下游纹状体接收的多巴胺。从方式上看主要有 神经毒素诱导 和 基因编辑 两种。 基于神经毒素的方法包括将啮齿动物或非人类灵长类动物暴露于6-OHDA、MPTP和农药，如杀虫剂罗丹定 (rotenone, 鱼藤酮)、除草剂巴拉利 (paraquat, 百草枯)和杀菌剂代森锰 (maneb) 中。神经毒素急性暴露通过干扰线粒体功能和/或增加氧化应激诱导运动障碍和黑质-纹状体多巴胺能细胞的快速死亡，而神经毒素的慢性给药则会诱导包括α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集体在内的渐进模型 (Elena Konnova, 2018) 。 帕金森病神经毒素模型的特点、用途和局限性
(Elena Konnova, 2018)
基于遗传的方法来模拟帕金森病主要是 基因突变 和 病毒载体介导 的模型，包括帕金森病相关的单基因，如SNCA、LRRK2、UCH-L1、PRKN、PINK1和DJ-1，以及多巴胺能转录因子的操纵。SNCA突变、过表达和α-突触核蛋白原纤维前体的摄入会诱导有毒的蛋白聚集体和不同的黑质-纹状体神经退行性和运动障碍，具体取决于模型本身。物种、品系的遗传背景和环境会影响动物模型症状的表现和神经退行性标志。这些模型可以结合研究基因和环境之间的相互作用，解开帕金森病异质性和机制 (Elena Konnova, 2018) 。
已在动物模型中重现的家族性帕金森病突变概况
与阿尔茨海默症模型类似，alzforum.org与The Michael J. Fox Foundation (MJFF) 合作 整理了一些比较重要的帕金森病啮齿动物模型的表型数据 (alzforum.org, 2023)，目前包括14个小鼠品系和6个大鼠品系。
小编从上述动物模型中挑选了疾病表型丰富的两个品系：α-synuclein A53T小鼠和LRRK2 G2019S小鼠，精心译 制了alzforum.org的资料并在公众号 与本文同步发表，希望有助于读者了解相关信息，欢迎查阅。
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参考资料
Ali Samii, et al. Parkinson's disease. Lancet. 2004, 363 (9423):1783–1793. doi:10.1016/S0140-6736(04)16305-8 alzforum.org. Parkinson's Disease. 2023. https://www.alzforum.org/research-models/parkinsons-disease Arwa A. Abugable, et al. DNA repair and neurological disease: From molecular understanding to the development of diagnostics and model organisms. DNA repair. 09 2019, 81: 102669
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568786419302228
Elena A. Konnova, Maria Swanberg. Animal Models of Parkinson’s Disease. In: Parkinson’s Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects. Codon Publications. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.15586/codonpublications.parkinsonsdisease.2018.ch5
Joo-Ho Shin, Valina L. Dawson, and Ted M. Dawson. SnapShot: Pathogenesis of Parkinson's Disease. Cell. 139, October 16, 2009. Doi: 10.1016/j.cell.2009.09.026 Nature Portfolio. 帕金森症是什么样的疾病？ https://www.bilibili.com/video/BV12y4y1C7CE Suzanne Lesage, Alexis Brice. Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors. Human Molecular Genetics. 2009, 18 (R1): R48–59
https://academic.oup.com/hmg/article/18/R1/R48/2901114 Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinson′s disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet, 2005, 365(9459): 595‐597.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)17909-4/fulltext 世界卫生组织. 帕金森病. 2022年6月13日. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/parkinson-disease 腾讯医典. 老人弯腰驼背，有可能是帕金森前兆！很多人都忽略了. 2022年8月24日. https://mp.weixin.qq.com/s/XberJbAkcW3OJvMz4C6UiQ
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