“慢病之王”糖尿病与动物模型

鼠来宝生物和守正弘药合作，长期提供糖尿病动物模型构建和检测服务，欢迎咨询！

今年的活动主题是 “突破障碍、弥合差距” (Breaking Barriers, Bridging Gaps)，强调我们应当致力于降低糖尿病风险，并确保所有被诊断出糖尿病的人都能获得公平、全面、负担得起且高质量的治疗和护理 (WHO, 2024)。

类型

糖尿病（diabetes mellitus）是一种慢性代谢性疾病，主要表现为血糖水平长期偏高，原因是胰岛素的分泌或作用异常。典型症状包括“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。它分为几种主要类型：

1. 1型糖尿病：由免疫系统错误攻击胰腺中的胰岛素分泌细胞引起，使得胰岛素分泌极少或缺失，常在儿童或青少年时期发病。

2. 2型糖尿病：多与生活方式有关，胰岛素作用效率下降，导致血糖无法有效进入细胞。主要发生在成人中，尤其是肥胖人群，但随着生活方式的改变，年轻人中也越来越多见。

3. 妊娠糖尿病：在妊娠期发生的糖尿病，通常在分娩后会消失，但增加了未来患2型糖尿病的风险。

4. 其他特殊类型：包括由基因突变、药物或其他疾病引起的糖尿病。

治疗

糖尿病通常被称为“慢病之王”，因为它是一种慢性、进行性、不可逆的代谢性疾病，往往伴随终生，并可能引发多种并发症，如心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经损伤等。糖尿病的高发病率和长期管理的复杂性，使其成为慢病防治中的重点关注对象。

糖尿病的治疗包括多种方法，主要目的是控制血糖水平，以防止并发症的发生。不同类型的糖尿病有不同的治疗方案：

1. 1型糖尿病

1型糖尿病患者需终身注射胰岛素，因为他们的身体无法自行生产胰岛素。治疗方法包括：

• 胰岛素治疗：通过注射短效、长效或超长效的胰岛素来控制血糖。

• 血糖监测：患者需要经常监测血糖水平，以便调整胰岛素用量。

• 饮食和运动：控制碳水化合物的摄入和增加运动量，配合胰岛素治疗效果。

2. 2型糖尿病

2型糖尿病患者的治疗因人而异，通常包括生活方式的改善和药物治疗。

• 生活方式调整：健康饮食、减肥和增加体力活动有助于控制血糖。

• 口服降糖药：如二甲双胍（Metformin），它可以帮助降低肝脏糖生产，改善胰岛素的敏感性。

• 胰岛素或其他注射药物：如GLP-1受体激动剂或胰岛素，当口服药物效果不佳时可能需要用到。

• 血糖监测：特别是使用药物或胰岛素的患者需要定期监测血糖。

3. 妊娠糖尿病

妊娠糖尿病通常通过饮食和运动来控制，但在一些情况下需要胰岛素治疗。

• 健康饮食：限制精制糖和高GI（升糖指数）食物，控制饮食中的碳水化合物。

• 适量运动：促进血糖代谢，通常推荐在医生指导下进行适当的运动。

• 血糖监测：定期监测血糖水平，避免对胎儿的影响。

4. 新兴治疗方法

目前还在研究和应用的新方法包括：

• 胰岛移植：将健康的胰岛移植到糖尿病患者体内，以恢复胰岛素分泌功能。

• 干细胞疗法：通过干细胞分化生成胰岛素分泌细胞，帮助恢复正常血糖水平。

• 新型药物和基因疗法：研究新型的药物和基因治疗手段，以改善胰岛素分泌和抵抗的状况。

有效的糖尿病管理通常是多种方法的结合，包括药物治疗、生活方式的改善和定期监测血糖等。

动物模型

糖尿病是一种复杂的代谢疾病，伴随长期高血糖和多种代谢异常。利用实验动物模型，研究者可以深入探索糖尿病的发病机制和潜在治疗策略。

表1. 潜在用于肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病研究的啮齿类模型（Kleinert M, 2018）

符号说明：–   缺失；+ 轻度；++ 重度；CHO 高碳饮食；DIO 饮食诱导性肥胖；DR 饮食抗性；HFD 高脂饮食；IR 胰岛素抵抗；Ms 小鼠；SD 标准饮食；T2DM 2型糖尿病；VMH 腹内侧下丘脑。

1. 1型糖尿病模型

1型糖尿病的特征是由于自身免疫反应破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足。模型主要模拟β细胞损伤和自免疫攻击的过程：

• STZ（链脲佐菌素）诱导模型：链脲佐菌素通过DNA烷基化诱导胰岛β细胞的损伤。大剂量的STZ可一次性诱导1型糖尿病，而小剂量的STZ连续注射也可模拟慢性β细胞损伤，常用于小鼠或大鼠 (Szkudelski T, 2001)。

• NOD小鼠（Non-obese diabetic mouse）：NOD小鼠因其遗传背景，容易自发产生1型糖尿病，模拟了自身免疫系统攻击胰岛β细胞的过程。NOD小鼠常用于研究1型糖尿病的病理和新型免疫疗法 (Thomas HE, 2000)。

2. 2型糖尿病模型

2型糖尿病特点是胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍，模型主要用于研究肥胖、胰岛素抵抗和代谢紊乱的关系：

• HFD（高脂饮食）+ STZ诱导模型：高脂饮食诱导肥胖和胰岛素抵抗，再加上低剂量STZ部分破坏胰岛β细胞，模拟2型糖尿病的复合病理。该模型广泛用于药物筛选和病理研究 (Srinivasan K, 2007)。

• db/db小鼠和ob/ob小鼠：db/db小鼠由于Leptin receptor基因突变而导致肥胖和胰岛素抵抗，ob/ob小鼠则因Leptin基因突变导致食欲过度。两种模型均表现出高血糖和胰岛素抵抗，是研究肥胖和糖尿病病理的经典模型 (Bogdanov P, 2006)。

• ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠：肥胖大鼠模型，源于Zucker品系，具有显著的胰岛素抵抗和糖代谢异常，特别适合研究肥胖相关的2型糖尿病机制 (Phillips MS, 1996)。

3. 新型糖尿病模型

新型糖尿病模型旨在提高与人类糖尿病的病理相似性：

• 人源化小鼠模型：通过CRISPR/Cas9等基因编辑技术引入人类基因，或通过移植人类胰岛细胞，能够更真实地模拟人类糖尿病的病理过程。例如人胰岛移植无胸腺Nu/Nu裸鼠模型在研究β细胞功能丧失方面提供了独特优势   (Midhat HA, 2016)。

4. 糖尿病并发症模型

糖尿病常引发多种并发症，以下模型用于特定并发症的研究：

• 糖尿病心血管模型：例如高脂饮食下的APOE敲除小鼠表现出显著的胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。该模型可用于研究糖尿病与动脉粥样硬化等心血管疾病的联系 (Mahley RW, 2016)。

• 糖尿病肾病模型：BTBR ob/ob小鼠是一种严重肥胖的糖尿病肾病模型，适用于研究肾小球硬化、蛋白尿和慢性肾病的发病机制 (Hudkins KL,   2010)。

通常，也可以按照建模方法，将糖尿病动物模型分成自发突变模型、诱导性模型、手术模型和基因编辑模型四大类。每种模型在模拟糖尿病的病理过程中都有其独特的优势和不足。选择合适的动物模型通常取决于具体研究的需求、预算和实验时间。我们在“鼠来宝实验动物”公众号同期的推文中分别介绍。

尽管由于糖尿病成因的复杂性，完全治愈糖尿病的道路仍很漫长，但在防治方面已经取得了显著进展。未来，通过基因研究、新型疗法和精准医疗的发展，糖尿病的管理和预防手段会不断优化。教育公众预防、及早诊断糖尿病，并强化生活方式干预和综合治疗，有助于延缓疾病进展，提高患者的生活质量。

鼠来宝生物和守正弘药合作，长期提供糖尿病动物模型构建和检测服务，帮助科研工作者提高实验效率，欢迎咨询！

参考文献

Abel ED, Gloyn AL, Evans-Molina C, et al. Diabetes mellitus—Progress and opportunities in the evolving epidemic. Cell. 2024;187(15):3789-3820. doi:10.1016/j.cell.2024.06.029

Bogdanov P, Corraliza L, A. Villena J, Carvalho AR, Garcia-Arumí J, Ramos D, et al. The db/db Mouse: A Useful Model for the Study of Diabetic Retinal Neurodegeneration. PLoS ONE. 2014;9(5): e97302.

Hudkins KL, et al. BTBR Ob/Ob mutant mice model progressive diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2010;21(9):1533-42.

Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology. 2018;14(3):140-162. doi:10.1038/nrendo.2017.161

Mahley RW. “Apolipoprotein E: from cardiovascular disease to neurodegenerative disorders.” J Mol Med. 2016;94:739–746 DOI 10.1007/s00109-016-1427-y.

Midhat HA, et al. Liraglutide Compromises Pancreatic β Cell Function in a Humanized Mouse Model. Cell Metabolism. 2016;23(3):541 - 546.

Phillips MS, Liu Q, Hammond HA, et al. “Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat.” Nat Genet. 1996;13(1):18-9.

Srinivasan K, Ramarao P. “Animal models in type 2 diabetes research: an overview.” Indian J Med Res. 2007;125(3):451-72.

Szkudelski T. “Streptozotocin-nicotinamide-induced diabetes in the rat. Characteristics of the experimental model.” Exp Biol Med (Maywood). 2001;226(2):149-52.

Thomas HE, Kay TW. “Beta cell destruction in the development of autoimmune diabetes in the non-obese diabetic (NOD) mouse.” Diabetes Metab Res Rev. 2000;16(4):251-61.

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