肥胖、II型糖尿病ZDF(fa/+)与自发性高血压心力衰竭SHHF(+/cp)的杂交一代模型ZSF1大鼠：该模型兼具肥胖、II型糖尿病和自发性高血压心衰的背景，具备复杂的代谢综合征特性，并进一步引发糖肾(DN)和射血分数保留的心衰（HFpEF）。大量的研究数据表明该模型拟了临床患者多因素导致糖肾和HFpEF的转录及表型信息，是一种高潜力的临床转化模型。

NCBI pubMed上121篇ZSF1大鼠文献的分析，有50%的文章用于射血分数保留的心衰研究（HFpEF），有有33%的文章用于糖尿病肾病研究（DN）, 有17%用于其他代谢综合征及机制性研究。

ZSF1大鼠与射血分数保留的心衰

（Heart failure (HF) with preserved ejection fraction, HFpEF）

射血分数保留的心衰(HFpEF)约占所有心力衰竭（HF）病例的50%，并且在未来十年，它将成为更主要的形式[1]。这一预期的增长来源于寿命的增加和代谢综合征、肥胖和糖尿病等合并症的患病率增加。但临床可用的药物却基本是空白。

以往的HFpEF研究中，临床前使用老年高血压狗[2,3]或Dahl/ss盐敏感高血压大鼠[4]等模型，但这些模型通常是单一因素造成的，缺少了高代谢复杂性的参与，与临床上HFpEF的指征差异较大。ZSF1（Obese）大鼠具有肥胖、高血糖、高血压等代谢异常，呈现了临床HFpEF的许多特征：高代谢风险因素，心脏射血分数保留，心脏舒张功能和组织功能障碍[5,6,7,8]。

Hamdani 的研究发现，ZSF1大鼠在18周时，闭式胸部超声心动图评估显示，E/E’比值诊断为左室舒张期功能障碍 (ZSF1 -Obese, 17.2±0.8; ZSF1-Obese + HFD, 15.8±1.1) ；在安乐死时，肥胖动物的肺重量高出60%, 这可能是由于体育活动时肺水肿发作所致。在HFpEF患者中也会出现类似的情况[9]。这些研究数据表明，ZSF1大鼠与临床HFpEF的发病机理及临床表现相似，适合用于临床前药物测试。

射血分数保留的心衰（HFpEF）指标ZSF1 (Obese) 均显著高于ZSF1 (Lean)

A左室前壁厚度（LVAW）

B左心室舒张末期内径(LVEDD）

C左心室肌质量（LV mass）

D心脏舒张功能(E/E’)

E平均动脉压（MAP）

F左心室射血分数(LVEF）

21周龄，ZSF1大鼠心脏组织功能障碍：心肌细胞肥大，心肌纤维化，心脏重量增加[5]

J/K: 肥胖ZSF1大鼠在21周时，中等大小(直径<76 μm)和较大(76-100 μm)心脏血管周围的血管周围纤维化明显增加。

L/M: 肥胖ZSF1大鼠在14周和21周时心肌细胞横截面面积增加。

N: 21周时心脏重量增加。

ZSF1大鼠与糖尿病肾病

（Diabetic Nephropathy，DN）

糖尿病肾病 (DN) 是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。鉴于全球肥胖和糖尿病的发病率不断上升，糖尿病肾病（DN）进展为终末期肾病(ESRD)的患者也会大幅上升。在药物研发进展中的阻碍是缺乏重现人类糖尿病肾病前期、中期及晚期（或者终末期）特征的临床前模型。

在一些常用的瘦素/瘦素受体通路缺失的动物模型（比如db/db小鼠，ZDF大鼠）中，过度摄食引起的肥胖会导致糖尿病和肾脏并发症，类似于早期至中期人类 DN [11]。然而，这些常用模型不会发展为晚期 DN 和 ESRD，一些研究中表明高血压等其他因素是疾病进一步进展所必需的 [12,13]。ZSF1大鼠是两种瘦素受体缺乏模型（二型糖尿病模型ZDF与自发性高血压心力衰竭模型SHHF）的杂交一代，与 ZDF 大鼠不同，瘦和肥胖的 ZSF1 大鼠都患有高血压，因为它们继承了自发性高血压的基因[14,15] 。肥胖的 ZSF1 大鼠会逐渐出现恶化的肾脏疾病，最终在 45-50 周龄左右死亡，并出现 ESRD 迹象[14,16-19]。辉瑞的研究结果也进一步支持胖型ZSF1大鼠是研究糖尿病肾衰竭至ERSD的临床前理想型动物模型[20]。

12 周龄Obese ZSF1大鼠开始出现代谢综合征和肾脏损伤[20]

A/B: 血清胆固醇和血清甘油三酯在 12 周龄时升高，并且随着肥胖动物年龄的增长而升高。C: 血清尿素氮 (BUN) 值（肾功能衰退的衡量标准）在 12 周龄时升高，并在研究结束时进一步升高 。D: 尿液微量白蛋白与肌酐比率(肾损伤重要指标) 在 20 周龄时升高，并在研究期间进行性升高。E/F: 肥胖动物中尿液中肾小管损伤标志物 NGAL 和 Kim-1 也升高。

Obese ZSF1大鼠 在 20 周龄时具有明显的组织学肾纤维化，并且随着时间的推移而恶化[20]

A-D: 34 周龄肥胖大鼠的肾脏切片，A苏木精和伊红 (H & E)、B过碘酸希夫 (PAS)、C胶原蛋白 IV (COL IV) IHC D三色染色。

G/H: 胶原蛋白 IV (COL IV) IHC 和三色染色的结果显示，与Lean ZSF1大鼠相比，随着年龄的增长，Obese ZSF1大鼠的肾脏纤维化会加剧。

Q&A

4. 射血分数保留的心衰（HFpEF）研究选择ZSF1的优势是什么？

ZSF1大鼠是肥胖二型糖尿病ZDF(fa/+)与自发性高血压心力衰竭SHHF(+/cp)的杂交一代，具备肥胖，糖尿病，高血压等复杂的代谢因素参与，大量的研究数据表明，其呈现出临床相似的HFpEF发病机理及临床表现；但以往的模型通常是单一因素导致，与临床上HFpEF的指征差异较大。

Reference

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