糖尿病 - 演变的流行病中的进展与机遇

加州大学洛杉矶分校的E. Dale Abel等人于2024年7月在Cell期刊发表了一篇关于糖尿病的重要综述，题为《Diabetes mellitus — Progress and opportunities in the evolving epidemic》。文章全面阐述了糖尿病的相关内容，包括发病机制、并发症、诊断与治疗进展，以及糖尿病流行的社会驱动因素等，旨在为糖尿病研究与治疗提供全面视角，推动相关领域发展，减轻糖尿病带来的负担。

糖尿病概述

定义与特征：糖尿病是一种复杂的多系统代谢紊乱疾病，以高血糖为特征，可导致多种并发症，降低生活质量并增加死亡率。

类型与发病率：主要包括1型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D），其中 T2D更为常见，占比达96%。2021年全球糖尿病患病率约为6.1%，预计到 2050年，北美、中东和拉丁美洲的患病率将达10%以上，世界患者人数多达13亿。

糖尿病发病机制

遗传学因素：T2D 相关基因众多，多数变体通过调控非编码序列影响基因表达，进而改变糖尿病风险。目前面临的挑战是明确这些调控信号与相关基因的关系，以揭示发病机制并确定治疗靶点。

β 细胞功能障碍：β 细胞功能受损在糖尿病发病中起关键作用。其功能受损涉及多种因素，包括基因突变、细胞间通讯异常、代谢缺陷等，这些因素可导致 β 细胞功能失常或数量减少，进而影响胰岛素分泌。

图1. 通过环境和遗传因素对胰腺β细胞造成损伤的潜在方式的示意图

上方箭头表示遗传或环境决定因素，下方箭头表示导致β细胞功能障碍的机制。糖尿病可能由于异常的β细胞发育、功能性β细胞数量的减少或β细胞功能缺陷而发生。

T1D 发病机制：T1D 由免疫介导的 β 细胞破坏引起，具有较高遗传性。通过全基因组关联研究（GWAS）已确定多个相关基因位点，自然史研究有助于深入了解其发病过程，包括环境因素、疾病触发因素以及免疫和代谢表型的变化。

中枢神经系统（CNS）与神经机制：CNS 在血糖控制和 T2D 发病机制中起重要作用。大脑通过调节肝脏葡萄糖生成、能量平衡和胰岛素敏感性来维持血糖稳态，胰岛素和其他激素在大脑中的作用也参与了血糖调节，同时大脑功能障碍与糖尿病的发生发展密切相关。

图2. 大脑与外周组织相互作用以调节系统性血糖稳态的示意图

葡萄糖感应神经元的输出通过脑干和自主神经系统传递，以调节肝脏葡萄糖的生成以及肝脏对胰岛素和胰高血糖素的分泌。

脂肪组织功能障碍与胰岛素抵抗（IR）：肥胖是 T2D 的主要驱动因素，可导致脂肪组织功能障碍，表现为脂肪细胞肥大、炎症反应增加、脂质代谢紊乱等，进而引发 IR，影响全身胰岛素敏感性，形成恶性循环。

图3. 脂质介导的胰岛素信号中断

在2型糖尿病（T2D）和代谢综合征中，基础脂解增加，导致循环游离脂肪酸升高。这些游离脂肪酸直接抑制多个组织（包括肝细胞和骨骼肌）的胰岛素信号。一旦被这些细胞吸收，这些游离脂肪酸被转化为神经酰胺和二酰甘油（DAG），它们激活PP2A（蛋白磷酸酶2A）和蛋白激酶C（PKC），从而抑制AKT（蛋白激酶B）和mTOR。在肝细胞中，胰岛素信号的减少通过抑制叉头蛋白O1（FOXO1）增加葡萄糖生成，导致血糖升高。尽管通过AKT的胰岛素信号受损，胰岛素诱导的mTOR介导的脂质生成（通过胆固醇调节元件结合蛋白1，SREBP1）依然完整，导致脂肪肝。骨骼肌细胞中（未显示）类似的信号缺陷也导致葡萄糖转运体的转运受损。

T2D 与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）：T2D 患者常伴有 MASLD，其发病机制复杂，涉及肝脏脂质积累、肝细胞与非实质细胞相互作用、胰岛素抵抗等多个方面，与 T2D 相互影响，增加疾病进展风险。

社会驱动因素对健康的影响：社会因素如经济状况、环境、教育、食物、社区和医疗保健系统等对糖尿病的发生发展有重要影响。例如，食物不安全和空气污染可通过多种途径增加糖尿病风险，强调了改善社会环境对糖尿病防控的重要性。

图4. 环境和社会决定因素增加易感个体患2型糖尿病的机制

空气污染和营养不安全等健康的社会决定因素会激活多个通路，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，促进胰岛素抵抗并加剧β细胞功能障碍。这些环境压力源还与炎症通路的激活、氧化应激的促进、肠道微生物失调和表观遗传修饰有关，这些因素被认为加速了2型糖尿病和代谢综合征特征的代谢紊乱。

糖尿病并发症机制

糖尿病与心血管疾病（CVD）：CVD 是糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病患者发生动脉粥样硬化性 CVD 的风险显著增加。其发病机制涉及多种因素，如血脂异常、内皮细胞功能障碍、血小板活化、炎症反应等，这些因素相互作用，共同促进 CVD 的发生发展。

图5. 导致糖尿病患者心血管疾病风险增加的全身性变化和机制

系统性变化包括脂肪组织分泌的脂肪因子变化和炎症因子的增加、由高血糖引起的骨髓激活，以及肝脏中促动脉粥样硬化脂蛋白和促凝因子的生成增加，扰乱了系统的代谢环境，加速了动脉粥样硬化和糖尿病性心肌病的进展。糖尿病通过内皮功能障碍、单核细胞激活、炎症增加和血管平滑肌细胞增殖加速了动脉粥样硬化斑块的形成，延缓了斑块的消退。促血栓环境和血小板激活增加了血栓事件的可能性。在心脏中，糖毒性和脂毒性诱发线粒体生物能量失调（氧化磷酸化减少和线粒体解偶联增加）、氧化应激和兴奋-收缩（EC）耦合改变。伴随着促肥厚胰岛素和细胞因子信号，细胞代谢稳态的失调诱发表观遗传和转录调控的改变，导致基因表达的变化，从而引发病理性心室重构、基质重塑和纤维化增加。结合微血管功能障碍和冠状动脉缺血的增加，这些改变协同增加了糖尿病患者心力衰竭的风险。

AGE，高级糖基化终产物；APOC3，载脂蛋白C3；DAG，二酰甘油；DNL，去新脂质生成；EC，内皮细胞；EC耦合，兴奋-收缩耦合；ECAM，内皮细胞粘附分子；FAO，脂肪酸氧化；FFA，游离脂肪酸；GFR，肾小球滤过率；ICAM，细胞间粘附分子；IL，白细胞介素；JNK，c-Jun氨基末端激酶；NF-kB，核因子κB；NO，一氧化氮；NOS3，内皮型一氧化氮合酶；OGlcNAc，O-连接的N-乙酰葡糖胺；OXPHOS，氧化磷酸化；PAI 1，纤溶酶原激活抑制剂1；PKC，蛋白激酶C；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ROS，活性氧；TAG，三酰甘油；TG，甘油三酯；SM，平滑肌；TNFa，肿瘤坏死因子α；VCAM，血管细胞粘附分子；VLDL，极低密度脂蛋白；VO2，耗氧率；VSMC，血管平滑肌细胞。

糖尿病肾病（DKD）：DKD 是糖尿病的常见微血管并发症，以白蛋白尿和肾小球滤过率降低为特征。其发病机制包括肾脏血管功能障碍、肾小球和肾小管上皮细胞损伤、遗传和表观遗传因素以及代谢紊乱等，严重影响患者肾脏功能和生活质量。

糖尿病诊断与治疗进展

T1D 的预防和治疗进展：在 T1D 治疗方面，取得了显著进展，包括疾病修饰疗法的出现和细胞替代疗法的发展。免疫调节疗法如 teplizumab 可延缓 T1D 发病，胰岛移植和干细胞衍生胰岛细胞移植等细胞替代疗法为 T1D 治疗带来了新希望。

预防和治疗1型糖尿病的挑战与机遇总结

早期检测高风险人群可实现更早的疾病修饰疗法使用。一旦T1D发病，需要使用胰岛素治疗。胰岛素类似物、综合胰岛素输送和血糖监测技术的进步改善了血糖管理。用干细胞来源的胰岛替代疗法可能带来持久的治愈希望。

T2D 的精准医疗工具与意义：T2D 具有异质性，精准医疗旨在根据患者特征进行分类，以提供更精准的治疗。然而，目前精准医疗在证据基础、成本效益、实施可行性和健康公平性等方面仍面临挑战，需要进一步研究和改进。

T2D 的治疗新进展：近年来，T2D 治疗药物不断创新，GLP - 1 受体激动剂（GLP - 1RA）、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT - 2i）等新药在控制血糖的同时，还具有减轻体重、降低心血管风险和保护肾脏等益处，为 T2D 治疗提供了更多选择。

图6. 基于GLP-1的治疗方法在心代谢及神经退行性疾病治疗中的演变

靶向GLP-1受体（GLP1R）的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），单独使用或与一个或多个其他代谢肽结合使用，已被研究用于2型糖尿病或肥胖等经典适应症以外的领域。该图总结了正在多种综合征（包括心力衰竭、糖尿病、肥胖、CKD、MAFLD和神经退行性综合征）中测试的组合分子。GIPRA，GIP受体激动剂；GIPRAnt，GIP受体拮抗剂；GCGRA，胰高血糖素受体激动剂；AMLNRA，淀粉样蛋白受体激动剂；GLP-1R，GLP-1受体；GIPR，GIP受体；GCGR，胰高血糖素受体；AMLNR，淀粉样蛋白受体；HFpEF，射血分数保留的心力衰竭。

糖尿病是一个全球性的重大健康问题，其发病机制复杂，并发症严重影响患者生活质量和寿命。随着对糖尿病研究的不断深入，在发病机制理解、诊断和治疗方法等方面取得了重要进展，但仍面临诸多挑战。未来，需要进一步深入研究糖尿病的发病机制，开发更有效的治疗方法，加强预防措施，以减轻糖尿病对个人和社会的负担，提高患者的生活质量。同时，应关注社会公平性，确保糖尿病的预防和治疗措施能够惠及所有患者。

原 文：

E. Dale Abel, et al. Diabetes mellitus—Progress and opportunities in the evolving epidemic. Cell. 2024;187(15):3789-3820. doi:10.1016/j.cell.2024.06.029

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