接受癌症的复杂性：系统性疾病的特征

翻译：鼠来宝生物

摘要

过去50年来，我们在理解癌症发生的机制上取得了巨大进步，这些成果被概括为“癌症的特征” (the hallmarks of cancer)。尽管有了这一逻辑框架，我们对癌症系统表现的分子基础以及癌症相关死亡的根本原因的理解仍然不完整。展望未来，阐明肿瘤如何与远隔器官相互作用，以及多方面的环境和生理参数如何影响肿瘤及其宿主，对于推进预防和更有效治疗人类癌症至关重要。

在这篇综述中，我们讨论了癌症作为一个系统性疾病的复杂性，包括肿瘤启动和促进、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统交互、肿瘤相关血栓形成以及微生物组。包含人类遗传变异的模型系统对于揭示这些现象的机制基础和解开基因-环境相互作用至关重要，为分子肿瘤学提供了一个现代化的综合，旨在预防癌症和改善患者的生活质量及癌症预后。

引言

回顾50年前，当《细胞》杂志作为一个新期刊推出时，很明显癌症研究的格局发生了巨大变化。在这段时间里，利用优雅且简单的模型系统进行的还原论细胞生物学构成了科学发现的主体，为细胞周期、凋亡、细胞运动、侵袭和免疫失调的调控提供了非凡的见解，从而在癌症的诊断和治疗上取得了显著进展；5年生存率从20世纪50年代的35%增加到2017年的69.7%（SEER癌症统计回顾1975-2018）。尽管取得了这些进展，癌症仍然是全球主要的死亡原因。

我们正处于一个知识爆炸的复兴时期，关于癌症生物学和遗传学的知识正在迅速增长，目前已有超过1000个基因被确认在肿瘤中发生了改变，这些改变要么是通过反复出现的基因突变，要么是通过表观遗传学途径，导致它们的调控和表达发生了变化。这一里程碑促进了对突变癌细胞的分子环路、细胞构成和异质种群动态的日益精确的描述，以及肿瘤进展和转移播散的机制，这些过程与表面上正常但功能受损的不同来源的细胞协同作用。这种知识通常集中在癌细胞本身及其局部微环境，使得新一代的机制导向治疗药物和治疗方案得以发展，这些方案已经使某些癌症患者受益。令人沮丧的是，这些创新的治疗策略中很少有在人类癌症的广泛范围内广泛受益，而且由于肿瘤发展抗性的多种途径，更少有治疗方法显著延长了总体生存期。

癌症的多维“考古”，结合先进技术，为“大数据”创造了令人眼花缭乱的广阔范围，一直到单细胞水平。这些技术旨在以日益增长的细节描述癌症，揭示不同细胞起源的癌症的“新达尔文主义” (neo-Darwinian, 又称“现代综合进化论” modern synthetic theory of evolution) 式发展和进展，这些细胞面临组织特异性障碍，需要反映在它们的多步骤肿瘤发生中的不同适应性。对这种令人清醒的多样性和复杂性的认识已经增长了几十年，成为“抗癌战争”中一个潜在的不可逾越的挑战。24年前，在《细胞》杂志的新千年问题上，发表了试图将这种令人畏惧的多样性与对癌症机制日益增长的知识调和起来的尝试。

癌症的特征提出，几乎所有的肿瘤都获得了一组共同的、定量上有差异的功能，这些能力共同使癌细胞能够广泛增殖，同时协调肿瘤的形成，这些肿瘤会生长并且经常播散。相关的概念是，一对常见的表型特征——基因组不稳定和突变，以及炎症——促进了它们的获得。因此，人们认为，癌症发病机制的巨大复杂性可以被提炼，正如不同解决方案面对的同一挑战，即在肿瘤发生和恶性进展期间获得相同的一组特征能力。这个简单的概念，在随后的年份中得到了改进，至今仍在癌症医学中产生共鸣，表明它作为一个概念组织原则是有用的。

然而，这种现代的癌症生物学综合并没有完全考虑到一个不断发展的肿瘤与宿主远隔器官的更广泛相互作用，也没有考虑到宿主病理生理学、生殖系遗传多样性和环境暴露对癌症启动和演变的影响。特征的令人安心的简单性显然不足以完全理解疾病机制的多种多样的表现。因此，显然需要开发新的治疗策略，以改善癌症患者的生活质量和寿命，解决一些最威胁生命的情况，如癌症恶病质、血栓形成和副肿瘤综合征，并且，重要的是，在新的预防策略中，在癌症启动的最早阶段进行干预的机会。不断扩展的（多组学）研究工具和完善的模型系统现在准备将癌症作为一种系统性疾病来解决，这是由于宿主基因组的多样性、偶然事件以及人类行为的遗产导致复杂的环境暴露之间的复杂相互作用。

年龄是大多数肿瘤的头号预后因素，因为超过90%的癌症患者年龄在50岁以上。除了这个主要增加癌症复杂性的因素，以及实际上是可行的预防策略的途径之外，我们生活的环境，据流行病学研究估计，影响高达80%的人类癌症的发展。“环境”一词包含广泛的外源性因素，包括空气中的工业污染物或我们饮食中的污染物，以及职业性或医疗性暴露于有毒物质或某些类型的辐射和病原体病毒和细菌感染。它还包括所谓的“生活方式因素”：饮食、饮酒、吸烟、日晒和久坐行为，所有这些都影响癌症风险。值得注意的是，这些不同的环境因素通过影响上述相同的癌症特征——基因组突变、改变的代谢、染色体不稳定和炎症——来增加癌症风险。

从这个角度来看，作为四个由Cancer-Research-UK赞助的马歇尔研讨会的顶点，我们考虑——如图1所示——新的前沿，通过接受人类癌症发病机制的复杂性，补充癌症的特征，利用技术进步来解开一个不断发展的肿瘤在遗传多样性人群中的老龄化环境和远隔器官系统之间的多样化相互作用，这些人群从事不同的行为并暴露于异质的环境暴露。重要的是，我们认为，在未来50年中，我们需要承认近交动物模型在高度控制的环境中的局限性，以充分重现这种复杂性。解决这一挑战将需要在人类受试者中进行精心设计的研究，作为推进发现的工具，并与日益复杂的体外和动物模型相结合，以推进癌症复杂性的治疗干预和早期拦截，以更有效地预防、诊断和治疗癌症及其系统表现。

图1 影响癌症生物学和癌症医学前沿的“复杂性云”。尽管癌症的特征为癌症作为疾病的无数表现提供了一个总体上的概念性解释，但在这种简单性之下，存在着机制效应和表型在肿瘤内部和患者全身范围内的令人眩晕的多样性，这些都有待我们更深入地理解。因此，地平线上方是复杂性的云团，我们在这篇观点文章中认为，这些复杂性很重要，但尚未完全理解。地平线下方是机制效应器——癌症的构建模块——控制着癌症的起始和发展，这些也尚未完全理解。阐明癌症作为一个系统性疾病的两个维度，对于预防和持久治疗人类癌症的开创性创新将具有重要作用。

任何具有远见目标的综述，旨在规划未来50年的癌症研究方向，可能会考虑图1中没有强调的其他重要主题。其中突出的是生物性别在癌症易感性、发展和治疗反应中的作用。除了性激素在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的发展中的重要性之外，生物性别还与包括膀胱、肾脏和食道在内的其他癌症类型的不同发病率有关，所有这些都在男性中更高。越来越多的证据支持性染色体基因效应的作用以及性激素与炎症和免疫系统中涉及的其他系统之间的交流，这些效应对癌症治疗和治疗反应具有明确的影响。例如，理解为什么从不吸烟者中的女性更常见的肺癌将需要解开环境、遗传和人类行为的作用。这个领域在未来几十年中非常适合进行更深入的分析。

在讨论癌症复杂性时，如果不提及不断发展的人工智能（AI）算法可能如何影响我们处理正在生成的大量数据，并理解基因网络的新兴属性如何帮助我们理解癌症从起始细胞到单细胞水平的转移的进展，那将是不完整的。最终，我们预计这些新方法将被应用于癌症预防和治疗的多个维度，从分析正常组织的克隆结构，到揭示风险增加的迹象，以及预测导致药物抗性和患者生存率差的干细胞可塑性状态。即使在这些复杂性云被理解并且AI准备改善患者的治疗结果时，癌症启动突变中的“坏运气”角色可能永远无法完全减轻。最后，关注癌症复杂性不应该分散我们对理解癌症特征的还原论方法的注意力，特别是关于疾病在空间和时间上的动态、不断发展的性质。深入的纵向抽样研究与尸检计划相结合，以破译肿瘤在其微环境中的共同进化，以及在疾病过程中和远隔转移部位，例如肾脏、肺部和乳腺TRACERx、肺部TRACERx EVO和英国国家PEACE尸检计划等研究，是帮助这些努力创建跨癌症亚型的“动态肿瘤图谱”的关键。然而，由于篇幅考虑，我们不能在它们应得的深度上考虑这些重要领域。

在这里，我们制定了一个路线图，概述了一系列总体主题——即将到来的复杂性云——在癌症生物学和医学的地平线上，如果从机制上解决，很有希望改善患者的治疗结果和生活质量。

人们早已认识到，癌症通过逐步肿瘤发生和恶性进展的途径发展，最近，在对治疗的适应性抗性期间也是如此。在某种程度上，这些逐步的转变和阶段反映了获得和完善特征能力的过程，特别是通过基因组不稳定性和基因突变以及组织炎症等显著的表型特征来实现。

癌症遗传学告诉我们，特定调节基因的突变——被称为癌基因，其中RAS基因是原型——是这种疾病的基本驱动因素。与肿瘤抑制基因的失功能突变相结合，这些互补的遗传事件可以导致获得大多数人类癌症中发现的多种癌症特征能力。实际上，这一范式已通过精巧的小鼠癌症模型得到了强有力的支持，在这些模型中，生殖系或体细胞遗传修饰可以结合在一起，在没有任何明显的环境致癌因素的情况下，释放与人类癌症相关的全套表型。然而，新的知识揭示了一个惊人的事实，即表面上“正常”的组织遍布全身，包含了由突变细胞组成的镶嵌体，这些细胞在衰老期间持续存在并可以作为无症状克隆体扩张。这个引人注目的结果告诉我们，突变在“驱动”癌基因中可能是必要的，但并不总是足以引发肿瘤发生（见图2）。据估计，大约40%的人口在一生中会发展出癌症，并且考虑到一个典型的人类有30万亿个细胞，这些观察引发了一个问题：为什么在单细胞水平上癌症如此罕见？

图2 癌症驱动突变与环境或内源性肿瘤促进因子在癌症风险中的相互作用。突变对于癌症的发展至关重要，可能源于正常DNA复制过程中的自发错误、静止细胞的衰老，或环境中的致突变物质的暴露。肥胖、饮食因素和炎症也可能间接地通过产生活性氧（ROS）等方式增加突变负担，但这不太可能对总体突变数量做出重大贡献。突变可能在正常组织中长期处于休眠状态，除非组织反复暴露于炎症诱导因子或组织损伤之下，导致选择携带特定突变的细胞，从而引发克隆性增长。特定突变的选择取决于许多因素，包括组织或细胞的起源、宿主的遗传背景，或特定促进因子的性质。文中举例说明了已知或疑似的外源性促进因素，以及潜在的内源性或与生活方式相关的促进因素。

历史上的概念是，化学诱导的皮肤致癌作用，模仿自然环境的侵害，涉及“启动”和“促进”事件，已经被概念性地完善了，因为意识到许多正常组织充满了含有癌基因和肿瘤抑制基因潜伏突变的细胞。当然，一些环境致癌物作为突变原和炎症诱导剂（以烟草烟雾为典型）协同作用，以突变方式启动和促进癌症。这一建议最早是在20世纪40年代提出的，这对于癌症预防以及对电子烟长期安全性的未经证实的假设具有重要意义。然而，Riva和同事最近证明，许多已知或疑似的启动致癌物似乎不会引起突变本身，而是可能通过刺激其他特征——包括但不限于慢性炎症——来唤醒和触发携带潜伏致癌突变的细胞的克隆扩张。非突变因素——例如，伤口愈合、慢性炎症和环境中化学物质的暴露——可以刺激含有癌基因的激活突变或肿瘤抑制基因的失活突变的细胞的生长和选择，在小鼠癌症模型中已有记录，在与空气污染相关的人类肺癌中，以及通过石棉暴露的间皮瘤，以及其他人类癌症，包括食管癌、胰腺癌和结肠癌中也有牵连。

这些重要见解的一个合乎逻辑但被忽视的含义是，我们缺乏生物检测方法来评估进入环境的现有或新化学物质的潜在“肿瘤促进活性”。我们预见到需要绘制整个组织中多阶段肿瘤发生的途径图，以阐明环境或内源性生理促进因子如何通过不同的炎症/创伤途径在预启动细胞中触发干/祖细胞样特性，改变克隆选择。可能作为环境肿瘤促进因子的候选者包括但不限于微塑料、草甘膦、全氟和多氟烷基物质（PFAS）、热液体，以及像幽门螺杆菌这样的感染因子（见图2）。此外，关于电子烟长期安全性的严重问题仍未得到解答，以及人类暴露于电子烟物质可能以与空气污染被认为的作用方式相同的方式促进肿瘤启动，而不管DNA突变的可能性。饮食、压力、睡眠剥夺、久坐行为和昼夜节律紊乱等内源性或生活方式因素，其中许多可以影响微生物组，也可能发挥形成性作用。

我们设想，定义环境（和生理）促进因子诱导的炎症和其他反应性反应的百科全书，这些反应协调肿瘤发生，将有助于为早期检测初期肿瘤发展至关重要的技术能力的发晨，它可以区分可能发展成恶性的病变和那些不会发展的病变。

严格检测非突变肿瘤促进因子将需要提高技术能力，包括单细胞RNA和DNA测序，以及空间转录组学/蛋白质组学/代谢组学，以揭示异型细胞相互作用和适用于分子癌症预防工作的可行途径。虽然癌症的基础可能在于突变的癌基因和肿瘤抑制基因，但越来越明显的是，肿瘤进展涉及非突变的表观遗传编程，正如许多肿瘤中明显的动态异质性所反映的那样，因此，癌细胞和肿瘤微环境（TME）中的不同细胞的表观遗传组在所有阶段都需要被阐明。有证据表明，先前暴露于炎症诱导剂的“表观遗传记忆”可能会随后有助于肿瘤发生。虽然通过对人体细胞和组织的全基因组测序可以识别过去的突变原暴露，这揭示了不同致癌物的独特突变特征，但目前还没有技术可以识别过去或当前的肿瘤促进因子暴露。这些工具的技术发展将使分子癌症预防工作得以开展，目的是抑制炎症性肿瘤促进因子活动，进一步通过深入理解宿主更广泛的宏观环境复杂性，如后续专题部分所详述。

肿瘤发生和伤口愈合：同一硬币的两面

尽管每个人类癌症的复杂性和独特性是不可否认的，但癌症之间也存在显著的共性。其中一些共性是普遍的——所有癌症都涉及相同的细胞周期机制，几乎所有癌症都表现出p53通路的失活，以及Myc和Ras/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路的广泛激活。此外，特定类型或起源组织的癌症即使由不同的致癌突变驱动，也共享特征性的肿瘤/基质表型，这与由相同的致癌突变驱动的其他器官中的腺癌有深刻的不同。Dvorak为我们提供了第一个线索，说明这些器官特异性肿瘤限制的来源，他提出肿瘤是未解决的伤口，并且有明显的相似之处，存在于癌症和伤口愈合的特征之间。最近，这一点通过显示在成人组织（肺和胰腺）中激活相同的核心致癌突变——KRasG12D和Myc——直接并立即驱动形成不同的腺癌，其肿瘤-基质表型完美地匹配其自发的人类胰腺或肺腺癌对应物，得到了直接证实。因此，癌症表型的主要决定因素不是它们独特的致癌突变组合，而是它们的器官/组织来源。用现代的说法，相同的致癌途径正在侵入每个目标组织/细胞类型的独特的内源性伤口修复程序。

这是一个有力的概念进步，原因有两个。首先，它谈到了一个广泛持有的假设，即癌症的特征（炎症、免疫抑制、无节制的增殖、抑制凋亡等）是通过肿瘤进化选择的新表型特征，因为它们有利于肿瘤进展。然而，如果癌症只是正常再生程序的持续黑客攻击，那么癌症的大部分“特征”实际上进化出来是为了优化组织修复，而不是肿瘤诡计。其次，伤口修复有主要组成部分——一个初始的再生阶段，随后是解决，一个离散的形态发生程序，重新组织杂乱无章的组织，并重新确立稳态结构、细胞数量和功能。新兴的证据表明，在伤口愈合中，从再生到解决的转变是由有丝分裂信号的减少触发的。挑衅性地，众所周知，从遗传和药理学研究中，肿瘤细胞的阻断触发了肿瘤（包括癌细胞和基质）的快速回归——至少最初是这样。这通常归因于“癌基因成瘾”，这是一种缺乏连贯机制解释的现象。然而，由于有丝分裂信号的停止导致的损伤后伤口解决，以及肿瘤细胞阻断后的肿瘤回归之间的相似性表明，仔细检查损伤解决可能会产生全新的癌症治疗策略。

肿瘤微环境：揭示和靶向细胞微环境

上述由癌症促进因子诱导的炎症和多步骤肿瘤发生与肿瘤微环境 (tumor microenvironment, TME) 的复杂多细胞微环境及其相关的胞外基质的阶段特定变化交织在一起，这些微环境随着癌细胞的共同进化而逐渐共同进化。新兴的证据表明，与年龄、烟草暴露或环境污染物相关的组织完整性的变化（见衰老和癌症：细胞适应性、微环境动态和随时间的演变部分）可以允许携带有致癌突变的正常体细胞的克隆扩张。TME显然参与调节疾病进展并调节对广泛癌症疗法的反应。

在TME内，细胞微环境提供了独特的栖息地，影响肿瘤行为、治疗反应和免疫监视。了解这些空间微环境中复杂的相互作用对于开发更有效的癌症治疗至关重要。此外，通过识别和靶向特定微环境中的关键细胞类型、过程或信号通路，这种治疗干预的效果可能会被放大。我们下面简要总结TME中细胞微环境的知识，并强调未来几十年需要调查的问题。

图3 肿瘤微环境和宏观环境。复杂肿瘤生态系统的表示。图中展示了肿瘤微环境和宏环境中不同组分之间的相互作用，包括宿主以及外部因素对肿瘤生长和转移传播的影响。

肿瘤微环境的重要性在转移性定植的背景下尤为明显，转移性细胞在新的器官中播种后必须重新创建一个支持性环境。值得注意的是，转移瘤可能在原发肿瘤切除多年后爆发，这表明转移性细胞能够在远处器官中以非增殖的休眠状态存在。存在维持转移性细胞处于休眠但可行状态的休眠微环境组分，并且具有促进生长的倾向。然而，这些休眠微环境的特性以及它们如何随时间变化以重新唤醒癌细胞仍然在很大程度上未知。当然，组织衰老对休眠逆转有影响。正如我们在后续部分中讨论的，衰老以及与癌症衍生因素引起的代谢和炎症干扰直接相关的进行性系统变化可能有助于进化的微环境（见图3）。

在表征TME中的细胞微环境方面，技术取得了显著进展，揭示了它们的动态和复杂性质。先进的成像技术、单细胞测序、空间转录组学、多重高分辨率成像技术以及微环境标记策略使研究人员能够识别不同的细胞群体并绘制它们在肿瘤内的空间组织。这使得研究人员能够识别在转移性微环境启动的早期阶段激活的组织固有的再生程序，与特定遗传异常或原发性或转移性癌症患者之间的肿瘤微环境表型状态相关的特定肿瘤微环境，与癌症进展相关的肿瘤-基质组成变化，以及可以与临床结果相关或预测治疗反应的TME特征。基于这种多组学特征，新的肿瘤分类正在出现。尽管我们预计许多肿瘤最终将通过TME调节在未来得到治疗，但可以想象，某些癌症将特别具有挑战性，例如微卫星稳定的结直肠癌患者的肝脏转移或胶质母细胞瘤（GBM）。值得注意的是，这些器官在稳态条件下也受到免疫抑制，这可能为有效免疫反应提供了额外的障碍。

展望未来，确定TME空间多样性背后的生物学；低氧、营养可用性、代谢物和ECM组成如何影响细胞微环境的行为将非常重要。了解肿瘤内不同细胞微环境之间复杂的相互作用至关重要，例如，区分促进癌症和限制癌症的微环境。调查这些细胞微环境的时间演变将提供有关TME如何在癌症进展和治疗干预期间演变的见解。纵向研究，捕捉微环境内细胞群体的动态变化，例如，来自连续患者活检的结合多模态成像策略的临床前模型，将是解开肿瘤时空异质性的关键。

我们设想，绘制TME及其异质微环境的动态演变将揭示新的途径，通过操纵TME状态来干扰肿瘤生长和进展、转移生长和治疗的适应性抗性。了解可以维持转移性细胞处于休眠状态数十年的关键决定因素，以及随后导致向转移生长转变的变化，将对于开发检测和消除休眠细胞的策略至关重要。生成改进的模型系统来研究这些问题将是获得有关转移性休眠和其他微环境表型方面的机制知识的关键。在TME之外是宿主的肿瘤“宏观环境”，如图3所示，它包括以下部分讨论的复杂性。

免疫宏观环境：稳态控制和黑客系统生理学

肿瘤诱导的免疫系统干扰的影响超出了局部肿瘤-免疫环境，涉及肿瘤发生过程中系统免疫景观的显著变化。癌细胞、免疫细胞和非免疫基质细胞在肿瘤进展过程中产生的分泌分子进入心血管系统并对局部TME之外产生影响（见图4）。已经确定了几种导致癌症进展期间免疫调节分子释放的机制。

首先，肿瘤本身可以通过自分泌方式作用于邻近的肿瘤和非肿瘤细胞，导致激活免疫和非免疫细胞并释放额外的分子，这些分子增加了TME的分泌组。

其次，通常在恶性和非恶性细胞中活跃的细胞衰老程序可能因化疗药物而加剧，导致分泌表型明显，高产生促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-6和IL-8。

第三，基因组不稳定的肿瘤细胞激活DNA损伤传感器，产生1型干扰素或激活炎症体和IL-1β的产生，这可以在外周对基质细胞和骨髓前体起作用。

第四，受患者饮食和环境影响的微生物元素可以导致表达模式识别受体的细胞激活，并释放促炎分子，如IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）。

最后，由遗传不稳定的肿瘤细胞或周围基质和免疫细胞产生的应激诱导代谢物也可以主动释放到循环系统中。

这些系统性线索在肿瘤发展过程中被造血前体感知，导致异常的髓系生成和异常髓系细胞的扩张，这些细胞有助于抑制局部和系统的抗肿瘤免疫，以及形成有利于肿瘤的TME（见图4）。

图4. 促进肿瘤发生的髓系失调的局部和系统性驱动因素。

(1) 肿瘤启动期间产生的分子，这些分子有助于招募和激活巨噬细胞，巨噬细胞在启动炎症级联反应和释放血液中的炎症分子中起着关键作用。

(2) 血液中的炎症分子释放，这些分子推动了髓系生成的增强和失调。

(3) 骨髓中髓系前体的表观遗传重构，这有助于沿髓系诱导分子抑制程序的节点。

肿瘤细胞对发育和再生程序的合作进一步促成了系统免疫环境的变化，如MYC和KRAS在推动免疫抑制微环境方面的合作所示，这在高度增殖、侵袭性癌中表现为系统T和B细胞浸润的排除。MYC的失活触发了肿瘤的回归，伴随着这些免疫学变化的快速逆转，涉及一个与伤口愈合反应的解决阶段相似的程序。

此外，肿瘤负荷宿主的系统免疫反应特征在很大程度上受到生理稳态控制的变化的影响，如昼夜节律控制、应对压力的内分泌反应以及代谢和体力活动引起的循环系统变化。了解癌症进展期间系统免疫反应如何变化，以及随着肿瘤抗原和表型多样性的增加，系统免疫功能如何改变，以及肿瘤进化带来的适应性免疫抑制是否促进了癌症相关死亡，都是未来研究的重要课题。

这些复杂性表明，设计有效的基于免疫的疗法将需要全面了解局部和系统免疫之间相互作用的分子基础。广泛来说，这些分析将包括通过深入和动态的癌症患者分泌组分析来识别病理性髓系生成的系统驱动因素，以及从骨髓中的早期造血前体到肿瘤相关髓系细胞，绘制髓系细胞的染色质和转录程序，以识别髓系失调的起始节点。结果可能指导开发新策略，以针对系统免疫功能障碍的介质。同时评估系统性癌症患者的分泌组及其临床特征，以及了解肿瘤体细胞进化，可以为指导患者免疫分层和免疫治疗决策的治疗框架奠定基础。

重要的是，多步骤的肿瘤发生、恶性进展以及促进癌症的微环境和系统性宏环境的演变表型也受到许多其他复杂性的调节，如下所述。

衰老和癌症：细胞适应性、微环境动态和随时间的演变

大多数癌症发生在60岁以上的人群中，到2050年，预计世界上超过20亿的人口将超过60岁。与年龄相关的癌症增加可以归因于各种因素，包括慢性遗传损伤的积累、表观遗传漂移、组织微环境的变化（包括增加的衰老细胞）以及适应性和先天性免疫的变化。这些因素可以改变组织稳态，从而改变适应性，使突变细胞对这种改变的景观做出反应，进行增殖性扩张。然而，鉴于它们在正常组织中观察到的频率，可以推测，突变驱动的克隆扩张很少在衰老的组织微环境中演变成威胁生命的恶性肿瘤。

至关重要的是要通过进化生物学的视角来看待癌症与老年的关联——动物已经进化出保持组织功能和避免疾病的策略，以最大化繁殖成功。这些机制在生殖后期逐渐减弱。因此，我们需要理解年轻/健康组织微环境如何最大化干/祖细胞的体细胞适应性，防止具有潜在恶性突变的细胞的持续或扩张——年轻是抑制肿瘤的。不幸的是，老年组织逐渐失去了限制癌症进化的能力。值得注意的是，遗传早衰综合症通常（但并非总是）表现出加速和增加的癌症发病率，我们设想这是由于早衰相关的组织功能障碍在突变频率增加的背景下导致的。

最近的研究表明，衰老的特征是在组织学上正常的组织中携带有致癌突变的体细胞的克隆扩张增加，这可以在其致病潜力方面大不相同，正如已经非常清楚地显示的克隆性造血，它与增加的白血病和实体癌的风险相关。挑战将在于更好地理解健康组织如何阻碍损害组织的克隆扩张以及导致癌症发病的体细胞的表型演变，以及环境致癌物和生活方式因素如何与自然衰老协同作用影响这些保护机制（见多步骤肿瘤发生：理解肿瘤促进和进展部分）。这些扩张与改变组织景观的条件相关，包括炎症性肠病，日晒对皮肤，酒精和吸烟对食道，空气污染和吸烟对肺部，肥胖和吸烟对克隆性造血。

尽管越来越多的接受健康生活方式促进组织修复/维护和癌症保护，以及不健康的生活方式导致慢性炎症、组织修复不良和增加癌症和其他疾病的风险，我们不了解健康生活方式如何影响癌症发生的最早阶段，包括这种突变驱动的克隆扩张。即将到来的知识可能支持开发可以阻止衰老组织中异常克隆扩张的干预措施，旨在降低癌症发病率以及生理衰老。了解非突变致癌物质（类似于污染物颗粒物的肿瘤促进潜力）如何影响这一过程并推动携带干细胞潜力的有致癌突变的细胞的扩张将是至关重要的。我们还需要表征怀疑的反馈循环，其中衰老促进特定的突变驱动的克隆扩张，然后进一步促进组织衰老（本身促进肿瘤发生）。分析来自不同年龄、生活方式（例如运动）和饮食的个体的临床试验中的候选抗衰老剂的组织样本（例如血液和可接触的上皮组织）中的克隆突变模式，可以揭示限制可能导致衰老相关组织衰退和癌症的克隆演变的策略。

衰老还影响细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)，ECM是TME的核心组成部分，由与肿瘤相关的成纤维细胞和其他非肿瘤细胞分泌。衰老的成纤维细胞释放分子，引起肿瘤细胞的显著变化，影响信号通路、活性氧（ROS）反应和代谢，以及从增殖性休眠中出现。实际上，可能调节衰老期间选择携带与癌症相关的突变的体细胞的选择过程与那些唤醒细胞从休眠状态指导转移性殖民的细胞从休眠状态中出现的过程重叠（见上文关于休眠转移性微环境的讨论）。

尽管成纤维细胞衰老可能涉及两种增殖扩张，但重要的是要区分衰老和衰老，因为衰老可以在整个生命周期中发生，具有促进肿瘤和抑制肿瘤的两种效果，正如下一节所描述的。针对老年组织微环境中的可行元素进行靶向，除了衰老之外，有可能抑制转移并克服老年癌症患者的治疗抗性。这一追求将需要复杂的生物工程技术、基于AI的病理学以及探索生物学性别和压力与年龄交叉因素等。具体来说，空间转录组学与测序相结合，使用基于AI的病理学技术，如CODA，使用AstroPath等技术进行多重免疫组化的数量分析，以及用于基因行为分析的生物信息学工具，以预测细胞-细胞通信将是理解衰老TME如何影响导致肿瘤启动或唤醒休眠转移细胞的干细胞潜力细胞的扩张的关键。

最终目标是确定能够诱导组织景观承担限制癌症演变各个阶段的表型状态的代理，从早期克隆扩张到转移生长。应用范围可能从早期预防（例如，维持更年轻景观的干预措施）到治疗（例如，可以用于减少癌症负担和死亡率的辅助/新辅助治疗）不等，用于快速老龄化的人群中。其中，利用不断扩大的关于（部分与年龄相关的）细胞衰老与癌症之间复杂联系的知识库和见解，可能会奠定基础，如下文所述。

衰老和癌症：细胞状态转换和治疗途径

衰老是一种以稳定停止增殖为特征的应激反应，伴随着细胞形态、基因表达、染色质状态的变化，以及细胞因子分泌的增加。明确识别衰老细胞因缺乏衰老状态的黄金标准标记而变得复杂。此外，有几种密切相关的细胞状态，如静止、休眠、滞育和药物耐受性持久（DTP）细胞，它们与衰老细胞共享特征。例如，衰老标志物衰老相关β-半乳糖苷酶也在某些DTP中表达。此外，尽管衰老领域的信条是衰老细胞的增殖停止是不可逆转的（这与上述相关状态并非如此），但越来越多的证据表明衰老也是可逆的。多种基因表达特征可以识别衰老细胞，但来自不同组织的衰老癌细胞的基因表达存在显著变异性。

在癌细胞中，衰老可以由基因毒性应激（由化疗或放疗引起；称为“治疗诱导衰老”）、氧化应激或过度激活的有丝分裂信号触发。短期内，增殖停止可以被视为对癌症治疗有利。然而，衰老癌细胞的持续存在可能因创造炎症微环境而在长期内不利，从而作为肿瘤促进因子（见肿瘤促进部分）。越来越可行，并且可能有益的是，通过所谓的衰老裂解疗法，杀死衰老的癌细胞、成纤维细胞和间接受影响的正常细胞，旨在避免衰老在癌症中不需要的表型效应。事实上，来自小鼠模型的证据表明，化疗药物的一些副作用是由正常细胞中衰老的诱导引起的，以至于在化疗处理的小鼠中去除衰老细胞减少了骨髓抑制并改善了肾功能。衰老研究还表明，随着时间的推移，衰老细胞——主要是成纤维细胞——增加，并且在动物模型中清除这些衰老细胞可以延缓与衰老相关的疾病，包括癌症（见衰老部分）。

基于这些考虑，提出了一种“一二拳”癌症治疗方法，包括先用诱导衰老的治疗，然后进行衰老裂解治疗。概念上，顺序治疗应该高度协同，同时减少联合治疗的毒性。应用这种方法的一个实际复杂性是癌细胞衰老途径的异质性，使得很难找到广泛作用的衰老裂解药物。例如，在衰老研究中广泛用作衰老裂解药物的BH3模拟药物navitoclax（ABT-263）只在一部分衰老癌细胞中具有衰老裂解作用。最近的数据显示，激活死亡受体信号通路的激动性抗体在癌细胞中具有更广泛的衰老裂解活性。衰老裂解的另一种方法是利用分泌的细胞因子吸引到衰老肿瘤质量的免疫细胞，这些细胞因子是衰老相关分泌程序（SASP）的组成部分。在胰腺癌的临床模型中，诱导衰老导致CD8+ T细胞进入肿瘤，从而对免疫检查点疗法敏感。

尽管取得了这些初步进展，但仍有许多问题有待解答。成功利用“一二拳”亲衰老治疗策略将需要了解哪些亲衰老加衰老裂解药物组合最有效，以及这些药物对的上下文依赖性。此外，我们需要更好地了解衰老肿瘤中浸润免疫细胞的复杂性以及如何利用它们进行治疗。然而，还有另一层复杂性，即在某些肿瘤中保持衰老细胞可能明显有益，可能反映了它们SASP的变异性；这种功能的二分法需要进一步研究，以微调针对衰老的治疗靶向。最后，在衰老的人类大脑中，神经元细胞丰富地表达衰老标志物。因此，至关重要的是要了解是否可以为老年癌症患者在衰老裂解治疗的背景下定义治疗窗口。使用亲衰老和衰老裂解疗法的成功概念验证临床研究将作为这种癌症治疗方法的催化剂。与衰老和衰老交织在一起的是癌症细胞、肿瘤和宿主中代谢变异的复杂效应，如下所述。

代谢、饮食和癌症：系统效应和治疗机会

癌症中广泛存在的代谢和细胞能量学的失调表明，改变的代谢不仅仅是肿瘤发生的附带后果，而是肿瘤启动和进展的选定要求。虽然癌细胞内源的代谢变化支持肿瘤发生，但肿瘤和宿主之间的复杂代谢串扰——无论是在直接的TME内还是跨越远隔器官——突显了我们对癌症作为系统性疾病的新兴认识（见图5）。在肿瘤发生的早期，癌细胞被选择进行代谢重编程，以最大化生产和供应来自微环境的营养物质，以满足异常生长所需的代谢需求。然而，肿瘤代谢与系统代谢之间的相互关系在很大程度上尚未探索。我们在这一部分重点关注我们对这些相互交织的复杂性的日益增长的认识，以及它们为预防、检测和治疗癌症提供新方法的潜力。

图5 癌症作为系统性疾病。癌细胞代谢、肿瘤微环境中异型细胞的代谢以及系统性代谢之间的相互关系。这些代谢交叉对话调节癌症进展，并可能导致与癌症相关的恶病质。检测这些代谢变化为早期发现和疾病监测提供了临床机会。

癌症对全身的影响

癌细胞“策反”肿瘤微环境中的非癌细胞（例如，成纤维细胞、脂肪细胞、免疫细胞和神经元），以提供代谢支持并补充营养贫乏的肿瘤环境，其中强烈的营养摄取和代谢废物的产生可以抑制抗肿瘤免疫反应。在宏观环境中，肿瘤通过直接（通过肿瘤分泌特定信号分子或改变营养物质可用性）或间接（例如，通过免疫系统对肿瘤的反应）改变宿主的系统代谢。在远处器官（如肝脏和大脑）的代谢重编程，改变全身代谢以促进与癌症相关的全身表现，包括转移、抵抗抗癌治疗、癌症相关恶病质（CAC）和死亡（见图5）。由于这些系统代谢的变化很早就开始了，理解它们可能指导并使设计旨在保持宿主代谢并限制晚期癌症系统表现的策略成为可能。

癌症对全身代谢影响的一个明显例子是诱导了CAC的活跃分解状态，CAC是一种复杂的、使人虚弱的消耗综合征，限制了健康和治疗的有效性，导致较差的患者结果。CAC可能代表正常和短暂的伤口愈合过程的崩溃，这在癌症的背景下无法解决。肿瘤进展和转移导致全身变化的机制，促进肌肉和/或脂肪的丧失，目前仍然大部分未知，但可能反映了癌症/宿主串扰，导致全身代谢失衡，有利于肿瘤而损害宿主。因此，预防或逆转CAC的干预措施也可能限制肿瘤生长。更深入地了解CAC的不同代谢、炎症、分子和神经-内分泌驱动因素及其起源，无论是来自宿主还是不断发展的肿瘤，可能会开辟新的治疗途径，这些途径不仅治疗CAC的原因和后果，还阻碍原发性和转移性肿瘤的生长。

肥胖、体力活动和癌症

代谢紊乱以及受运动等健康生理状态变化的影响，可能会影响癌症的发展和进展，可能涉及宿主基因组、饮食、身体状态、生理状态和小生境之间的相互作用。大约4%-8%的所有癌症直接归因于肥胖，但随着肥胖率的增长，这一统计数字将迅速增加，特别是在低收入和中等收入国家。尽管减少肥胖和增加定期体力活动是明显的干预措施，有潜力预防或治疗癌症，但肥胖与癌症之间的机制联系仍然不清楚。未解决的问题包括：肥胖本身还是伴随的代谢紊乱导致癌症发病率增加？脂肪细胞的扩张是否无差别地释放了有利于肿瘤发生的因子？某些个体是否对肥胖有特定的病理生理反应，使他们更容易患癌症？肠道微生物组（下面更详细讨论）的作用是什么？

定期的体力活动已经涉及在预防和/或改善几种癌症类型的癌症特异性生存方面，显然不仅通过降低体重指数，还通过降低激素水平、抑制炎症、改善免疫功能和改变中间代谢。新技术的出现，用于识别体力活动在生物体水平上的分子效应器，将为定义可以用于癌症预防和控制的体力活动生理反应提供前所未有的机会。

癌症和宿主代谢在检测和治疗中的作用

影响癌细胞、TME或系统宿主代谢的代谢干预——通过限制对癌症的营养支持或增强抗肿瘤宿主反应——每一种都可能提供新的治疗机会。然而，针对癌症的代谢变化已被证明是具有挑战性的，原因包括针对正常细胞中必不可少的途径的潜在毒性，以及为高丰度酶制造选择性药物的困难，以及癌细胞的代谢灵活性和可塑性。将需要新的方法来克服这些限制，包括在保持正常器官功能的同时影响代谢酶的病理活动的策略。

癌症改变系统和组织特异性代谢的能力也表明了通过改变循环或排泄的代谢物的水平或类型来早期发现疾病的新机会。氧化还原代谢、尿素循环代谢、硫代谢（包括胆汁酸产生）、一碳和核苷酸代谢的方面，甚至可能是三羧酸（TCA）循环功能或糖酵解，都可以系统地监测，使用日益完善的技术来通知宿主、肿瘤及其相互作用的代谢情况。

饮食干预是另一个有前景的途径，最有可能在增强癌症治疗方面发挥作用。禁食或禁食模拟饮食（FMD）可以改善啮齿动物和人类多种器官特异性肿瘤的癌症结果，显然通过调节各种调节途径发挥作用，包括降低胰岛素和瘦素信号，以及减少炎症（运动也降低了这些）。

精准营养——选择性改变特定的饮食碳水化合物、氨基酸和脂质——提供了另一种针对癌症脆弱性的方法。减少非必需氨基酸如丝氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸的摄入量可以减缓肿瘤生长并使治疗耐药的癌细胞敏感。

此外，操纵饱和和不饱和脂质的平衡可以直接影响膜组成，从而损害癌细胞的生存。低碳水化合物饮食限制胰岛素产生，可以增加某些癌症中针对PI3CA的疗法的效力。虽然这些饮食方法中的几种目前正在临床环境中探索，但对饮食如何影响正常生理学和抗癌症反应的理解仍在出现，并且预计将指导这一策略的进一步应用。

这些代谢干预措施的成功取决于更深入的机制理解，即癌症细胞的起源、遗传和环境对其提出的要求，以及治疗的影响。我们还需要了解代谢及其生理和药理调节对许多控制癌症进展的系统宿主因素的影响，如本综述中其他地方讨论的，包括昼夜节律，如下所述。

昼夜节律和癌症：时钟作为生理和疾病的关键时刻

肿瘤-宿主动态的一个鲜为人知的方面涉及对癌细胞行为和治疗反应的潜在时间效应。昼夜节律描述了24小时的光、温度和地球环境其他方面的振荡，以及由几乎所有哺乳动物细胞中存在的遗传编码的分子振荡器（“昼夜节律时钟”）驱动的基因表达和生理的每日波动。由于夜班工作、跨时区旅行和居住在时区最西边导致的昼夜节律紊乱，都与增加的癌症发病率有关。最近的研究发现了可能促成这些关联的机制。

哺乳动物的昼夜节律时钟基于转录-翻译反馈回路，其中转录因子CLOCK和BMAL1的异二聚体驱动其抑制因子，PERIODs（PER1-3）和CRYPTOCHROMEs（CRY1和2）的表达。PERs和CRYs积累并灭活CLOCK-BMAL1，之后PERs和CRYs被标记为蛋白酶体降解，更新循环。在每个已经检查的器官中，数千个基因表现出日常的表达振荡，以至于超过一半的基因组在身体的某个地方有节奏地表达。

几种机制促成了转录振荡，包括CLOCK-BMAL1的转录激活，以及PERs和CRYs对各种转录因子的抑制。有趣的是，已经显示PER2和CRY2影响P53，这是癌症中最常见的失活肿瘤抑制因子。CRY2也刺激了在快速增殖的细胞中c-MYC的周转，尽管其缺失似乎不影响体内健康脾脏中的MYC。

分子时钟和众所周知影响癌症的蛋白质之间的联系，如P53和c-MYC，鼓励人们推测这些途径的破坏可能解释与昼夜节律异常相关的增加的癌症发病率。然而，最近的工作表明了替代机制，包括抗肿瘤免疫和细胞应激反应的破坏。在小鼠模型中，单独的时钟组分的遗传缺失对肿瘤生长有不同的影响，因此，似乎不太可能基于破坏核心时钟组分的特定机制将普遍解释由昼夜节律紊乱引起的癌症发病率增加。使用转化的小鼠细胞启动肿瘤会导致植入细胞的昼夜时间不同，从而导致肿瘤生长的显著差异，这表明昼夜节律调节抗肿瘤免疫反应。暴露于慢性昼夜节律紊乱的宿主小鼠加剧了肿瘤生长，并消除了植入时间的影响，这表明受损的免疫反应可能有助于昼夜节律紊乱时增加的肿瘤生长。慢性昼夜节律紊乱还增加了KRAS驱动的肺腺癌的遗传工程小鼠模型中的肿瘤负担。无偏见的肺肿瘤基因表达分析揭示了热休克因子1（HSF1）的表达增加，这在多种情况下与增强的肿瘤发生有关。需要进一步的研究来确定是否降低免疫监视和/或提高HSF1是否需要由慢性昼夜节律紊乱引起的增强肿瘤发生。

可能有几个机制促成了人们暴露于昼夜节律紊乱时观察到的增强肿瘤发生。昼夜节律紊乱还影响癌症相关表型，包括转移和恶病质。昼夜节律紊乱通过未知机制充当肿瘤促进的生活方式因素，可能包括睡眠剥夺和代谢干扰。需要继续研究以确定这里讨论的机制的贡献以及昼夜节律紊乱对不同肿瘤类型病因学的额外影响。很少有临床试验在其设计中包括多个剂量时间“昼夜节律逻辑”，尽管有迹象表明这种方案可以影响化疗结果，以及黑色素瘤中免疫检查点阻断的反应，新兴证据来自MEMOIR研究表明，适应性免疫反应在晚上不那么强劲。记录活检收集的时间以及临床试验期间治疗的交付时间，也将大大改善在这一领域推进理解的潜力。另一个系统调节宿主和肿瘤表型之间相互作用的因素，可能与昼夜节律交织在一起，涉及神经系统，如下所述。

神经系统的影响：神经-癌症串扰的新兴角色

近年来，中枢和外周神经系统已成为肿瘤-宿主相互作用的关键组成部分。激动人心的发现已经建立了神经支配和信号颠覆作为肿瘤宏观和微观环境的潜在新因素，无论是在脑肿瘤还是大多数其他癌症中，使得神经元-癌症相互作用可能最终成为癌症的另一个特征。就像它管理生理伤口愈合、组织发育和器官形成，以及整个生命中的稳态和可塑性一样，神经系统似乎在癌症的调控中发挥了工具性作用。具体来说，突触和旁分泌神经元活动，以及癌症固有的神经特征，可以管理癌症的启动、生长、传播和治疗抗性；相反，肿瘤可以对神经系统产生负面影响，甚至可以重新编程它，导致有害的反馈循环。此外，神经系统通过免疫的失调、血管生成的改变和更广泛的系统效应，影响癌症生物学和癌症治疗反应。

一个突出的例子是GBM（胶质瘤），其中正常神经发育的途径被劫持，以将癌细胞连接成一个网络，一个涉及细胞-细胞通信的合胞体，促进肿瘤表型。这种癌症网络接收来自真正的谷氨酸能（兴奋性）神经元-胶质瘤突触的直接输入，激活网络，推动肿瘤生长。该细胞群体不断受到网络内类似起搏器的癌细胞产生的自主节律活动的刺激，重现神经发育过程。GBM在大脑中的传播——沿神经侵犯——由这个癌症网络通过其神经元-胶质瘤关联以及其他被劫持的神经元机制控制。值得注意的是，在人类大脑中，GBM还重塑了神经回路，例如在语言表征区域，发展了癌症与正常大脑之间的功能互连，这与患者生存率的降低有关。

在大脑之外，肿瘤分泌生长因子（例如，神经生长因子，NGF）吸引周围神经的支配，甚至可以重新编程它们。已经证明，通过交感神经、副交感神经和感觉神经的这种支配在身体的大多数癌症部位推动肿瘤生长、侵袭、转移和治疗抗性，主要是通过旁分泌神经因子。目前正在探索基于这些神经-癌症相互作用的新治疗途径。

癌症疼痛

肿瘤和癌症治疗对患者神经系统产生负面影响的一个重要例子涉及疼痛感觉。与前列腺癌、乳腺癌和肺癌的转移相关的使人衰弱的骨痛可以严重影响生活质量。阿片类镇痛剂仍然是癌症疼痛管理的主要手段，但耐受性、依赖性和痛觉过敏的长期后果是有问题的。具有强大镇痛和抗肿瘤活性的麻醉剂利多卡因对免疫反应也有影响，与神经-免疫-癌症轴在治疗方法中的关键作用一致。针对阻断中枢神经系统输入的新的疼痛治疗方法的临床试验是有希望的，例如，使用中和免疫衍生介质如NGF或TNF的抗体来缓解癌症疼痛（NCT02609828）。同样，通道阻断小分子也在3期临床试验中进行评估，旨在减少与癌症相关的疼痛。疼痛控制是越来越重要的癌症管理和治疗维度，前景光明。

通往转化之路

未来的转化癌症神经科学研究将需要解决三个主要问题：（1）绘制神经-癌症相互作用的世界（例如，突触、旁分泌和系统），包括与不同肿瘤实体和疾病阶段相关的神经递质、神经营养因子、神经肽和激素的类别，结合分子成像、循环生物标志物和新鲜切除肿瘤组织的形态学、神经生理学和分子分析，为此需要开发定制的方法；（2）开发信息生物标志物以监测给定患者的神经-癌症相互作用；（3）建立最佳的组合疗法合作伙伴，例如免疫疗法，作为新兴的神经-免疫-肿瘤学领域的一部分。由于有超过100种药物在神经学、精神病学和内科学中被批准用于靶向神经信号通路，药物再利用可能被证明是富有成效的，如针对AMPA受体亚型的刺激性神经元-癌症突触的抗癫痫药物perampanel的临床试验，或针对类似神经的癌细胞网络的meclofenamate（EudraCT 2021-000708-39）。此外，针对癌症细胞所劫持的早期神经发育调节剂以及针对癌症特异性神经相互作用的药物开发，是充满希望的途径。虽然干扰正常的神经传递可以导致需要监测的副作用，但了解特别涉及推动肿瘤发生的介质和受体，应该会产生基于更精确的机制见解的治疗靶点。

总之，最近发现的密切的神经-癌症界面为我们对癌症的更广泛理解开辟了新的视野，包括调节认知或其他神经状态可能会损害关键的癌症表型的可能性。未来的研究将确定是否可以利用这些新兴的知识为开发新的治疗策略。

生育平等：肿瘤保护的经验教训

前述宿主可以调节肿瘤发展和恶性进展的例子主要关注肿瘤促进的交叉点。相反的考虑是，人类行为和环境暴露可能对肿瘤启动具有保护作用。最近的工作阐明了性激素如雄激素和内分泌系统在这些相互作用中的作用，并揭示了它们通过调节抗肿瘤免疫和T细胞检查点反应的机制。这种串扰与自身免疫和传染病的知识一致，在自身免疫和传染病中，例如，生物学性别与疫苗介导的免疫反应的发生率和幅度的明显差异有关。一个明显的例子是生育次数和哺乳期的持续时间，这被证明对母亲和儿童都有健康益处。妊娠和哺乳与乳腺癌和卵巢癌的保护有关，尽管短期内风险上升，而稍后在生活中所有原因死亡率的风险降低。妊娠和哺乳期与乳腺癌风险降低有关，每增加12个月的哺乳时间，风险降低4%，加上每次生育观察到的风险降低7%。特别是，哺乳减少了三阴性乳腺癌（TNBC）的风险。与妊娠相关的乳腺癌保护机制被认为是与乳腺上皮细胞的成熟有关，使它们不易转化，以及通过闭经减少循环雌激素。

以前的研究已经确定，早期乳腺癌中高水平的T细胞浸润具有积极的预后效果，特别是在TNBC中。例如，一小群具有组织驻留表型的T细胞被证明高度增殖和细胞毒性，对于持久的抗肿瘤反应至关重要。最近，使用小鼠模型，报道了具有驻留记忆（TRM）表型的T细胞在免疫保护乳腺肿瘤再挑战中的关键作用，表明TRM可能对乳腺癌具有保护作用。健康、未患癌症的乳腺组织包含多种免疫细胞，包括髓样细胞、自然杀伤（NK）、B和T细胞，它们不表达高水平的T细胞抑制性检查点分子。鉴于这些流行病学数据，未来的工作应该寻找可能解释哺乳、妊娠和随后长期乳腺癌保护之间关系的免疫机制的证据。人类乳腺的基因表达模式在妊娠后显著改变多年，特别是免疫相关基因的上调。妊娠本身会引起母亲肠道和阴道微生物组的显著变化，贯穿三个孕期。人们也普遍认为，母乳含有丰富变化的微生物组，这些微生物组在哺乳期间发生变化。在初乳样本中，Weisella、Leuconostoc、Staphylococcus、Streptococcus和Lactococcus是主要物种。相比之下，在1个月和6个月时，通常在口腔腔中发现的微生物（例如Veillonella、Leptotrichia和Prevotella）在母乳中显著增加。总体而言，母乳可以包含多达600种不同的细菌物种，这最终可能影响母亲和儿童的免疫库。

研究妊娠和产后期间的炎症和微生物变化，以及母乳的组成，主要关注婴儿的好处，但尚未深入研究这些效应如何在长期内使母亲受益，以及如何有助于局部乳腺微环境的免疫监视。进一步研究性激素、它们在不同生殖阶段的变化，以及它们如何改变抗肿瘤免疫，可能有助于阐明控制癌症保护以及不仅在激素反应器官中的癌症进展的潜在分子机制。

血栓炎症和癌症

血栓栓塞是由病理性凝块形成引起的血管阻塞。它是癌症患者死亡的主要原因，并且与无法通过癌症阶段解释的不良预后相关。癌症患者的血栓风险是普通人群的9倍，并且癌症相关的血栓栓塞症的发病率正在上升。

血栓的潜在倾向与涉及凝血和炎症介质之间相互作用的失调血栓炎症反应有关（见图6）。中性粒细胞，最常见的髓样白细胞，通过释放中性粒细胞-细胞外陷阱（NETs），促进血栓炎症，这是一种由组蛋白、蛋白水解酶和DNA组成的带负电的组合，激活血栓形成。几种癌症类型也已知分泌组织因子，这是体内凝血的主要激活剂。组织因子的更高血浆水平与更糟糕的癌症阶段、更差的结果和血栓风险相关。

图6 血栓炎症和癌症。凝血系统和先天免疫系统之间的相互作用在肿瘤的发展和生长过程中扮演着重要角色。早期中性粒细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，包括中性粒细胞产生的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），促进了休眠肿瘤细胞的觉醒、肿瘤存活和免疫逃逸。后期血小板与肿瘤细胞的聚集促进了血管内肿瘤的存活和肿瘤的扩散。通过肿瘤特异性机制激活凝血，如组织因子的释放，增加了与癌症相关的血栓形成的风险。

血栓炎症可能促进肿瘤生长和传播。肿瘤细胞-血小板聚集物被假设为促进肿瘤迁移。血小板计数升高是预后不良的标志，也是血栓栓塞症的风险。在GBM的小鼠模型中，证明血小板通过podoplanin与肿瘤细胞结合，并且重要的是，podoplanin的更高血浆水平与患者中更高的血栓栓塞症风险和更低的生存率相关。

在小鼠和人类中进行的研究已经建立了肿瘤内中性粒细胞的数量和类型与疾病进展之间的关联。中性粒细胞表型受环境影响，许多类型的癌症引发具有强大免疫抑制和促血管生成功能的中性粒细胞，促进肿瘤生长和/或传播。然而，新出现的证据也揭示了中性粒细胞的抗肿瘤活性和肿瘤衍生因子，通过促进细胞毒性T细胞的教育和激活来发挥作用。

除此之外，NETs的释放已被证明通过促进血管内肿瘤细胞的滞留来促进转移，这通过物理屏蔽肿瘤免受细胞毒性T细胞的作用，或者通过重塑局部微环境来唤醒休眠的癌细胞（见图6）。相反，NETs也可以是细胞毒性的，已被证明可以通过相关蛋白水解酶和组蛋白的作用杀死肿瘤细胞。

管理血栓形成

许多因素可以在癌症患者的治疗期间改变血栓风险，包括手术、化疗、感染和静脉内注入治疗药物。需要进行大规模队列研究，连续测量接受治疗的癌症患者的多种生物标志物，以帮助识别可以用于定义个体风险随时间变化的风险生物标志物。未来的检测开发应该寻找可靠的全球血栓风险标志物，这将允许更灵活和个性化的方法。这引出了一个问题：一旦我们能够识别风险，我们能做些什么来减轻它吗？

使用低剂量抗凝（血栓预防）来预防静脉血栓栓塞在较高风险的癌症人群中是有效的。然而，由于这种治疗引起的出血风险，没有足够的证据支持在所有癌症患者中使用血栓预防。临床评分，最经过验证的是Khorana评分，可以识别一些但不是所有高风险的人。新的抗凝剂，如因子XI抑制剂，旨在“解耦”止血和血栓形成，目前正在试验治疗癌症血栓形成（NCT05171075）。未来的随机对照试验应该调查它们在预防血栓形成方面的有效性。

为了改善癌症患者的治疗结果，我们需要同时理解血栓炎症的作用，并开发方法在整个癌症管理过程中监测血栓风险，以改善预防和治疗策略。

克隆性造血在炎症、血栓形成和肿瘤进展中的交叉点

造血干细胞中的体细胞突变与增加的NET形成和血栓形成有关，无论是在血液系统恶性肿瘤的背景下还是克隆性造血（例如，骨髓增生性肿瘤中的JAK2V617F或克隆性造血中）。

不确定潜力的克隆性造血（CHIP）是一种衰老现象，其特点是在没有明显血液克隆性疾病的个体的造血干细胞中存在与白血病相关的体细胞突变。这些突变的造血干细胞产生了改变的免疫后代，影响宿主免疫。最常见的CHIP突变被认识到通过增加炎症细胞因子的产生来促进髓系衍生的炎症。

此外，CHIP以几种方式与非血液学癌症相关。CHIP与增加患实体瘤的风险有关，如肺癌、肾癌、淋巴瘤和肉瘤。CHIP在总体癌症患者中观察到的比例为20%-30%，受抗癌疗法的影响，并且与通过促进原发性非血液学肿瘤的进展而增加的死亡风险有关。然而，关于CHIP中的免疫功能障碍与肿瘤启动、进展和治疗反应期间的抗肿瘤免疫之间的关系知之甚少。深入研究CHIP背景下的肿瘤-免疫界面的未来工作有望揭示预后生物标志物，并可能抗炎干预以减轻疾病启动和进展。

微生物组和癌症：疾病发病机制、治疗反应和治疗靶向

除了上述内容之外，另一个超越宿主本身的环境复杂性涉及人类微生物组，由微生物及其基因组成。越来越多的证据表明，微生物组通过不同的机制在癌症的发病机制和治疗结果中发挥着不同的影响，最近强调了多态性微生物组作为癌症的表型特征。

肠道微生物在癌症发病机制和治疗反应中的作用

肠道内的微生物通过许多不同的机制对免疫和癌症有多种影响。它们可以直接调节细胞成分促进癌症发生，例如，在结直肠癌中，并影响系统性和抗肿瘤免疫。肠道微生物群在塑造对免疫检查点阻断的反应中的重要性首先在临床前模型中显示，很快在人类队列中得到了跟进，现在得到了许多研究的支持，这些研究表明肠道微生物群与人类癌症的预后相关。重要的是，我们对与反应和对免疫疗法的抵抗相关的肠道微生物群的分类和功能特征越来越清晰，数据表明肠道中不利分类的存在与系统性炎症和受损的抗肿瘤免疫以及增加的不良事件风险相关。最近的研究还表明，饮食摄入可以影响肠道微生物群和免疫疗法的反应和毒性，因此为治疗干预提供了可行的角度。

肿瘤内微生物在发病机制和治疗反应中的作用

核酸测序和成像分析揭示了各种人类癌症中肿瘤内微生物的存在。微生物组成和负荷在某些肿瘤类型中与治疗反应和患者生存相关。先进的多组学方法为研究口腔和结直肠TME中的肿瘤内微生物的作用提供了机制见解。

最初，肿瘤内微生物组研究集中在胃肠道癌症和微生物可接触的粘膜部位。然而，在2020年，两项里程碑式的研究报道了多种实体癌症中的肿瘤类型特异性细菌群落，表明涉及癌症患者血液中细菌核酸的诊断潜力。一项研究报告称，在非胃肠道癌症中，肿瘤内细菌主要存在于细胞内。类似地，也报道了癌症类型特异性的肿瘤内真菌群落。

然而，最近的数据重新分析对肿瘤类型特异性微生物组的普遍性提出了重要的关注，特别是肿瘤细胞内部的微生物组，强调了数据集中的微生物污染、人类DNA对微生物参照物的污染以及机器学习问题。细菌成像的重新分析对乳腺癌上皮细胞内的细菌定位提出了质疑，相反，它表明它们存在于巨噬细胞和间质基质中。在胰腺癌中重现肿瘤内真菌的发现也面临挑战。因此，虽然有令人信服的证据表明，在特定癌症类型中存在感染肿瘤的微生物，如结直肠癌，现在有争议的是，真正的肿瘤类型特异性微生物组是否普遍存在于人类癌症类型中。需要进一步的研究来确定肿瘤内细菌和真菌群落的存在是否仅限于特定情况，或者是一种更普遍的现象，以及它们在哪些类型的癌症中最普遍，并且在功能上具有影响力。

针对肠道和肿瘤微生物进行癌症治疗、拦截和预防

越来越多的证据支持将微生物群的调节作为一种策略，以提高癌症治疗的结果，包括粪便微生物群移植或与机制引导的微生物物种共同接种。其他策略包括通过有针对性的抗生素方法消除TME中的肿瘤促进物种。随着我们向前发展，必须开发标准化的方法来评估远离它们自然居住的肠道和粘膜组织，以及肿瘤内发挥作用的病原体（和有益）微生物，并增强我们对肠道和肿瘤内微生物如何直接和间接塑造癌症发病机制的理解，从而影响患者的治疗结果。一个相关的机会是利用这些信息来确定基于微生物的癌症预防或预后生物标志物，帮助设计和测试旨在调节微生物群以更好地治疗癌症的疗法，最终甚至预防或拦截恶性转化。

利用癌症复杂性的未来发展策略

癌症及其复杂性的实验系统

基因工程（和传统的癌细胞移植）小鼠模型在40年的时间里阐明了人类癌症的多步骤肿瘤发生和恶性进展的机制，并且越来越多地，对疗法的反应和适应性抗性，后者通过组建年龄和疾病匹配的队列来进行临床前试验的可能性得以实现。然而，这篇综述中讨论的癌症复杂性的谱系不能在这样的模型中完全解决，包括例如，评估基因-环境（GxE）相互作用的影响。对大型人类队列的研究，如英国生物银行和“我们所有人”，使我们意识到混杂因素，包括人群结构、种族背景和环境暴露，对遗传分析结果和治疗靶向的显著影响。这个简单的教训，由于其性质主要是观察性的，还没有有效地被生物医学实验人员接受。因此，不足为奇的是，旨在支持人类遗传学建议的遗传型和表型之间的因果和机制联系的近交动物实验，可能无法转化为人类。这种遗传受限的实验模型引发了关于动物模型在癌症研究中局限性的辩论，并助长了这样一种观点，即人类是最好的模型来研究人类疾病，尽管在人类中进行实验以完全解决潜在机制是非常困难甚至不可能的。

展望未来，为了解决癌症复杂性的挑战以及将其阐明转化为更好的人类癌症治疗，我们设想将不断提高并利用其他模型系统，无论是在遗传多样性的小鼠模型中，还是在涉及人类细胞和组织的体外模型中。

在癌症中模拟GxE效应的一种方法可以是接受小鼠的遗传多样性。这种多样性可以通过研究基因参考群体（GRP），如BXD和协作交叉GRP，或在非近交小鼠中实现，如多样性非近交小鼠，它们共同捕获了实验室小鼠中约90%的遗传变异，超过了人类中存在的遗传多样性。这样的遗传多样性小鼠不仅可以用于研究生成保护性或倾向于癌症发展的遗传扰动（例如，通过生成GRP与携带致癌基因的品系交叉的F1动物），还可以用于研究生成环境修饰因素，从饮食挑战、压力因素到药理学干预。这样的小鼠纵向人群研究的前景是（1）模拟人类群体中存在的遗传多样性，（2）研究生成环境相互作用，（3）允许进入内部肿瘤和组织进行分子表征，以及（4）通过数量性状位点（QTL）分析绘制负责给定表型的基因。未来的一个未解决的技术挑战将是为非近交癌症模型开发有效的遗传工程手段，以产生与人类癌症相同的肿瘤多样性，这些肿瘤在适合临床前试验的队列中携带相同的致癌突变。当然，癌症领域通过接受遗传多样性来模拟肿瘤启动和进展，并将这些模型用于新癌症药物和机制引导组合的临床前试验，从而在知识和其在癌症医学中的应用方面获得巨大收益。

除了人类癌症的所有小鼠模型的无数变化之外，我们设想涉及人类细胞和组织的体外系统将日益完善和创造性地应用于阐明癌症复杂性的机制，并开发“精准/个性化”的检测方法，既可以测试治疗假设，也可以指导个别癌症患者的治疗决策。一旦很明显，组织干细胞，单独或与基质细胞一起，可以作为3D基质中的类似组织结构在体外传播，类器官培养已成为连接简单的2D培养和复杂的体内人类生物学的桥梁。类器官提供了在三维中传播肿瘤的方法，代表了亲本肿瘤的病理特征，因此扩大了适合实验的来自患者的模型系统的数量，旨在补充来自小鼠模型的观察。类器官可以从成人组织或癌症细胞特异性干细胞以及多能干细胞（无论是诱导的还是胚胎的）中建立，尽管后者有额外的挑战，即忠实地重现组织/肿瘤发育的生化信号和空间组织。

尽管存在肿瘤内异质性和组织采样偏差的挑战，其中亚克隆事件可能在体外传播的肿瘤模型中没有很好地表示，但来自患者的衍生类器官已被证明可以维持肿瘤克隆事件，它们的转录组特征可以与它们衍生的肿瘤相似。最近，在开发类器官以更有效地反映人类癌症中观察到的TME方面取得了进展，淋巴细胞/肿瘤类器官共培养方法正在开发中，还有创建功能性血管的方法。模拟癌症的类器官方法的另一个限制是可能缺乏癌症特异性ECM和物理微环境（刚度、间质流体压力、血管化等）。目前，大多数类器官培养方法使用Matrigel、胶原蛋白或两者的混合物。利用生物工程领域，正在开发许多合成材料，允许生成更受控的环境，使组织刚度得以调节。我们设想未来将开发“肿瘤类器官”，更全面地重现真实TME的所有这些关键特征。

肿瘤衍生的外植体和芯片上的器官技术为这些挑战提供了额外的解决方案，通过允许适当和多样化的人类癌症模型与代表性TME，可能增强癌症药物的发现和发展。芯片上的器官技术提供了更精细的疾病模型，使用微流体来模拟组织界面，并开始重现复杂的TME，允许研究肿瘤/基质相互作用和抗癌药物测试。患者衍生的肿瘤外植体通过培养新鲜肿瘤组织的片段或厚（振动）切片来启动，允许短期内保持亲本肿瘤的组织病理学特征。由于可以维持肿瘤的空间形态，这种方法可能提供将体外药物测试与生物标志物分析相结合的机会，以识别药物反应的预测因子，并阐明TME对药物反应和抗性的影响。

患者衍生的异种移植（PDX）小鼠也在免疫缺陷背景下促进了人类肿瘤的体内药物测试；部分“人源化”的PDX小鼠承载一些人的免疫系统特征，进一步扩展了它们在评估免疫疗法方面的用途，尽管需要进一步改进才能充分模拟人类对人类肿瘤的复杂性和多态性免疫反应。此外，PDX模型是笨重的、昂贵的，并且在许多情况下，无法复制人类肿瘤及其微环境的复杂性和异质性。患者衍生的肿瘤片段（PDTF）通过允许来自患者的多个肿瘤片段的体外测试，解决了其中一些问题。PDTF平台允许对新鲜或冷冻的肿瘤片段进行干扰，这些片段保留了原始肿瘤的微环境，尽管只是短暂的。至关重要的是，PDTF对体外检查点抑制的反应在一项研究中显示出与同一患者对抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD1）药物的临床反应高度一致，说明了这个平台的潜在价值。尽管在某些方面仍然有限（例如片段的短期存活能力和固有免疫细胞和功能性血管的丧失），我们设想这个平台的进一步改进将显著促进我们对人类肿瘤的复杂性和异质性中癌症治疗（和抗性）反应的理解。

利用癌基因成瘾的另一面

在过去二十年中，对靶向治疗的抗性研究表明，通过二次突变重新激活被药物抑制的信号通路是抗性的主要机制。通过抑制癌症细胞所依赖的信号，我们可以引导癌症细胞向更高信号的方向发展。这就提出了一个问题，我们是否也可以通过减少癌基因信号，引导癌症细胞向较少恶性表型的方向发展。在考虑这个概念时，重要的是要意识到癌症细胞努力优化而不是最大化有丝分裂信号。与此一致，新兴的证据表明，进一步刺激癌症细胞中的有丝分裂信号可能和抑制这些信号一样有毒，通过进一步激活细胞应激反应途径。

事实上，有丝分裂信号的过度激活和相关应激反应的抑制在结肠癌动物模型中非常有效。值得注意的是，对这种组合的抗性与癌基因信号的下调和癌基因能力的丧失相关。这种治疗途径的一个明显担忧是，在老年体中有许多表面上正常的细胞携带癌基因突变（见肿瘤促进部分）。这些细胞可能被药物刺激扩张，这些药物进一步激活癌基因信号。然而，在肠癌腺瘤的动物模型中，通过用氯化锂处理进一步增加Wnt信号与腺瘤形成减少而不是增加有关，表明即使在癌前状态，也存在一个“刚刚好”的情况，更多的癌基因信号并不更好。一致地，流行病学研究表明，长期用氯化锂治疗双相情感障碍患者的长期治疗与降低结直肠癌风险相关。尽管必须解决这种矛盾方法的风险和障碍，但通过故意过度激活癌基因信号引导癌症细胞向较少恶性表型发展，为未来的癌症治疗带来了希望。

将发现转化到患者：下一代临床试验

许多基础科学发现告诉我们关于肿瘤发生的早期步骤。因此，有机会开发临床试验，在早期癌症和预防平台上测试药物。两种不同类型的术前试验代表了药物开发和临床转化的有吸引力的设计。首先，新辅助临床试验评估了在手术前几个月以治疗意图给予药物的疗效。这些试验还允许研究抗性机制。其次，机会窗口试验不是为了评估药物的疗效而设计的，而是特别吸引人的，以探索在癌症治疗开始前短期（通常几天）给予新药的作用机制和药效学。此外，在预防环境中，将研究归类为一级、二级和三级是一个有用的框架，如果得到科学界的支持，可能对未来的药物开发有用。

一级化学预防研究描述了使用药物预防高风险个体中的癌症。需要精确定义的临床、基因组、人口统计和环境因素，能够突出有风险的患者群体，以实现这样的研究。这种能力可能通过结合流行病学和临床前研究来实现，这得益于提高临床数据收集能力，包括数字AI促进的肿瘤病理学。需要新的生物学终点，作为早期指标，捕捉与受损癌症发展相关的治疗效果。

二级化学预防研究是指在已建立的癌前病变患者中评估潜在干预措施。需要对临床前空间中有前景的药物进行前瞻性随机评估，以用于多种癌症指示的这种治疗环境。

三级化学预防研究涉及降低癌症复发风险的方法，无论是局部还是其他器官部位。在这一类中，循环肿瘤DNA将作为非侵入性检测最小残留疾病（MRD）作为生物标志物和治疗效力的早期终点的工具，随着这项技术的发展，它能够检测并确定临床成像无法识别的微转移疾病中的治疗反应。

由于癌症是由生物机制驱动的疾病，有必要建立基于疾病生物学的新分类系统，除了目前基于起源器官的分类系统之外。多组学分类可以显著加速开发针对生物途径的药物，通过器官不可知的临床试验。这篇综述的前几节表明，癌症是一种由多种相互关联的生物机制驱动的复杂疾病。因此，应该将这些复杂性整合到描绘每个癌症患者的完整生物学的画像中。正在开发测试这些多重、全面的分子癌症画像的临床效用的试验，尽管目前验证多重分析的各个组成部分在大量患者中的效用是一个挑战。此外，癌症治疗的未来几乎肯定是组合多靶点的，具有独特的癌症药物类别，破坏肿瘤驱动机制以及系统表现。因此，随着我们对驱动癌症复杂性的分子和细胞机制及其病理效应的理解的进展，这些和其他创新的临床（和临床前）治疗试验设计将在将结果转化为癌症患者的利益方面发挥重要作用。

结语

提高癌症患者的生存数量仍然是癌症研究的主要目标。展望未来，提高生活质量和持续时间（“无病癌症”），减少症状负担，并改善医疗保健的可持续性、可负担性和可及性，面临着巨大但最终可以解决的挑战，这些挑战是通过更好地理解疾病复杂的生物学，无论是局部还是系统，来实现的。

尽管我们对这种疾病的理解取得了进展，但据估计，未来20年癌症发病率将增加20%-50%，这部分反映了人口老龄化、肥胖增加以及影响癌症发生和恶性进展的多方面环境因素，这一现实要求我们持续投资并加倍努力解决其复杂性。此外，早期癌症的发病率正在增加，原因尚不清楚。与新时代解决癌症复杂性相关的一个总体问题是疾病的系统表现以及环境暴露和影响——从众所周知和隐秘的污染到不健康的饮食、微生物组等等——对多步骤肿瘤发生、恶性进展和跨人类癌症谱系的治疗抗性的影响。成功阐明和解决这些复杂性将从招募进入癌症研究企业的科学家和临床学者中受益，他们具有肿瘤学以外的专业知识，如数据科学、数学建模、神经科学、炎症和自身免疫、衰老、代谢、内分泌学和肌肉生理学。这种专业知识和能力的扩展将需要新的资金和研究机会，这些机会跨越学科和国际边界，超越传统的（主要是政府）资金机制，类似于慈善基础的CRUK/NCI癌症大挑战计划，专门旨在鼓励多学科合作，解决这篇综述中概述的众多问题。此外，在临床学术培训和此后的职业道路在世界各地受到威胁的时候，迫切需要重新振兴临床学术MD/PhD培训计划，以及代替正式PhD的博士后研究奖学金，以及创新的举措和资金机制，为医生-科学家“购买”受保护的时间，以实质性地参与转化研究。

可以理解的是，大量的努力一直集中在实现这种疾病的“治愈”上；虽然这是一个适当的战略目标，但癌症细胞的新达尔文主义 (neo-Darwinian) 适应，通过基因组不稳定性和突变进化以及表观遗传可塑性，表明所有形式的癌症可能永远无法完全治愈。然而，乐观地，阐明并针对使癌细胞表型可塑性和灵活性的机制，通过肿瘤发生、恶性进展和适应性治疗抗性，可能提供机会将癌症转变为一种慢性的、大部分无症状的疾病，提高生存率并改善癌症患者的生活质量。衰老和癌症之间的联系超出了突变的积累。了解器官/组织和肿瘤景观如何随着年龄和各种环境暴露而变化，以及这些变化如何影响癌症进化的所有阶段，从选择启动克隆到转移，对于赢得更多战斗甚至对抗癌症的战争至关重要。

在未来二十年里，随着世界面临人口老龄化，癌症将至少影响三分之一的人，全球发病率预计将上升，这篇综述可能有助于为旨在解决此处描述的复杂性的举措提供一个逻辑框架，目标是越来越多地预防癌症的发生，减少有症状癌症的发病率，以及早期诊断癌症，共同减轻痛苦并延长那些遭受这种令人畏惧的疾病的人的生命质量和数量。