顶刊新知｜睡够了才能长更高？科学家发现睡眠与生长激素的 "双向奔赴" 密码

2025-06-28

你有没有想过，为什么小时候妈妈总说 "好好睡觉才能长高"？为什么熬夜后不仅没精神，还容易变胖、免疫力下降？最近，美国加州大学伯克利分校的知名神经科学家丹扬教授研究团队在《Cell》杂志上发表的论文《Neuroendocrine circuit for sleep-dependent growth hormone release》（睡眠依赖性生长激素释放的神经内分泌环路），终于揭开了睡眠与生长激素之间的神秘联系 —— 它们不只是简单的 "睡眠促进生长"，而是一场精密的 "双向奔赴"。

生长激素：不只是 "长高神器"

提到生长激素（GH），很多人第一反应是 "帮助长高"。但其实，它的作用远比这更重要：促进蛋白质合成、燃烧脂肪、调节血糖，甚至影响肌肉修复和骨骼健康。一旦生长激素分泌不足，不仅会导致发育迟缓，还可能引发肥胖、胰岛素抵抗和心血管问题 —— 这些恰好也是长期睡眠不足的常见后果。

过去我们知道，睡眠时生长激素的分泌会增加，但具体是怎么被 "激活" 的？大脑里哪些 "开关" 在控制这个过程？这正是科学家们要破解的谜题。

大脑里的 "生长激素调控中心"

研究团队把目光聚焦在了大脑的下丘脑 —— 这个区域就像内分泌系统的 "司令部"，藏着两种关键神经元：

GHRH神经元："生长激素加速器"，负责释放信号促进生长激素分泌；

SST神经元："生长激素刹车器"，作用是抑制生长激素释放。

通过精密的实验（比如用光或化学物质调控神经元活性），科学家发现这两种神经元会根据 "睡眠 - 觉醒" 状态切换工作模式：

非快速眼动睡眠（NREM）：平稳分泌期

我们每天约 70% 的睡眠是 NREM 睡眠（比如深度睡眠）。这时，GHRH 神经元活性温和上升，而 SST 神经元活性下降 ——"加速器" 轻轻踩下，"刹车器" 松开，生长激素平稳且持续地分泌。这也是为什么医生常说 "深度睡眠是长高的黄金时间"。

图1. 睡眠增强GHRH诱导的生长激素释放。（A）上图为光遗传学刺激、血液采集和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测生长激素的示意图。下图为弓状核（ARC）的荧光图像（冠状图中的红框），显示生长激素释放激素- Cre（GHRH-Cre）小鼠中通道视紫红质2-增强型黄色荧光蛋白（ChR2-eYFP）的表达。（B）在不同频率下进行2分钟光遗传学刺激前及刺激后2、4、6、8、10、15、20和30分钟时的血液中平均生长激素水平。（C）在10Hz频率下进行不同持续时间的光遗传学刺激前及刺激后1、2、3和4分钟时的血液中平均生长激素水平。（D）左图为示意图。右图为在清醒、非快速眼动（NREM）睡眠或快速眼动（REM）睡眠期间进行40秒光遗传学刺激后2分钟测得的生长激素水平。（E）每个睡眠-觉醒状态期间或刚结束后的血液生长激素水平。（F）左图为弓状核中生长激素释放激素（GHRH）神经元表达hM3D(Gq)-mCherry的示意图。在注射生理盐水或氯氮平-N-氧化物（CNO）前后，以及有无睡眠剥夺的情况下测量平均生长激素水平。

快速眼动睡眠（REM）：爆发分泌期

REM 睡眠时我们会做梦，这时的情况更 "激烈"：GHRH 神经元活性突然飙升，同时 SST 神经元也变得活跃 —— 就像 "加速器" 踩到底，"刹车器" 也用力踩，但最终前者的力量更胜一筹，让生长激素出现短暂而强烈的分泌高峰。

图2. GHRH神经元活性对睡眠-觉醒状态的依赖性。（A）上图为GHRH神经元钙活性的钙光纤光度记录示意图。下图为表达GCaMP6s的弓状核（ARC）荧光图像（冠状图中的红框）。（B）一个包含脑电图频谱图、肌电图轨迹、脑状态（彩色编码）和GHRH神经元钙活性的示例会话。（C）GHRH神经元在每个脑状态下的平均钙活性。（D）GHRH神经元在脑状态转换时的平均钙活性（n = 12只小鼠）。时间0表示转换点。（E）自由活动小鼠中GHRH神经元的光极记录示意图。（F）已识别的GHRH神经元的自发性和激光诱发尖峰的示例记录。左图：原始轨迹。蓝色标记，激光脉冲。中图：激光诱发（蓝色）和平均自发性（黑色）尖峰波形的比较。右图：显示15Hz和30Hz下多次激光刺激试验的尖峰光栅。（G）一个包含脑电图频谱图、肌电图轨迹、脑状态（彩色编码）和示例GHRH神经元 firing rate的示例会话。（H）10个已识别的GHRH神经元在不同脑状态下的firing rate。每条线显示一个神经元的firing rate。（I）弓状核中所有已识别的GHRH神经元（实心圆圈，来自4只小鼠的10个神经元）和未识别神经元（空心圆圈，来自4只小鼠的19个神经元）的REM-清醒与NREM-清醒活性差异（Z评分firing rate）。（J）所有已识别的GHRH神经元在脑状态转换时的平均firing rate（Z评分）（来自4只小鼠的10个神经元）。时间0表示转换点。

有趣的是，虽然 REM 睡眠时生长激素分泌很 "猛"，但由于我们在 NREM 睡眠中停留的时间更长，大部分生长激素其实是在深度睡眠时分泌的。

两种 "刹车器"：各有各的 "刹车方式"

研究中最让人惊讶的是，SST 神经元其实有两拨 "人马"，它们用不同的方式给生长激素 "踩刹车"：

弓状核（ARC）的 SST 神经元：直接 "盯着"GHRH 神经元，通过释放抑制性信号让后者 "安静"；

室周核（PeV）的 SST 神经元：更 "直接"，它们的信号会传到垂体（生长激素的 "生产工厂"），直接阻止生长激素释放。

图3. 弓状核（ARC）和室周核（PeV）的生长抑素（SST）神经元投射至不同的下游靶标。（A）左图为从弓状核生长激素释放激素（GHRH）神经元出发的狂犬病病毒介导的跨突触追踪示意图。中图为弓状核（左）和室周核（右）中生长抑素（Sst）mRNA与狂犬病病毒标记的突触前神经元的重叠情况。黄色框内区域显示于下方。箭头指示共标记的神经元。右图为柱状图，显示弓状核和室周核中被狂犬病病毒绿色荧光蛋白（GFP）标记的生长抑素神经元的百分比。（B）左图为荧光金（FG）标记投射至血脑屏障外的神经内分泌神经元的示意图。中图为弓状核（左）和室周核（右）中生长抑素mRNA与荧光金的重叠情况。黄色框内区域显示于下方。箭头指示共标记的神经元。右图为柱状图，显示弓状核和室周核中与荧光金共标记的生长抑素神经元的百分比。（C）左图为顺行追踪示意图。中图为生长抑素- Cre（SST-Cre）小鼠在弓状核（左，显示极少投射至正中隆起）或室周核（右，显示强烈投射至正中隆起）注射腺相关病毒-双荧光蛋白开关-樱桃红色荧光蛋白（AAV-DIO-mCherry）后的示例荧光图像。右图为柱状图，显示接受弓状核或室周核生长抑素神经元投射的正中隆起（ME）区域的百分比。

这两拨 SST 神经元就像两个保安，一个守在 "司令部" 门口，一个守在 "工厂" 门口，共同防止生长激素分泌过多。

图4. 弓状核（ARC）和室周核（PeV）的生长抑素（SST）神经元对生长激素（GH）释放的抑制作用。（A）弓状核中生长抑素（Sst）与囊泡γ-氨基丁酸转运体（vGat）mRNA的重叠情况。黄色框区域显示于右侧。柱状图显示表达vGat的生长抑素神经元的百分比。（B）左图为通过同一光纤进行钙光纤光度记录和光遗传学操控的示意图。右图为弓状核（冠状图中的红框）的荧光图像，显示生长激素释放激素- Cre（GHRH-Cre）；生长抑素- Flp（SST-Flp）小鼠中fDIO-ChrimsonR-tdTomato和DIO-GCaMP6s的表达。（C）包含脑电图频谱图、肌电图轨迹、脑状态（彩色编码）和生长激素释放激素神经元钙活性的示例实验记录。红色条带表示激光刺激时段（20Hz，60s）。（D）生长抑素神经元光遗传学激活前、激活期间和激活后的生长激素释放激素神经元平均钙活性。红色条带表示激光刺激时段（20Hz，60s）。（E）在表达或不表达ChrimsonR的小鼠中，激光刺激引起的平均反应幅度变化。每个圆圈或方块代表一只小鼠（ChrimsonR+；ChrimsonR-）。（F）上图为化学遗传学失活的示意图。下图为在弓状核生长抑素神经元中表达hM4D(Gi)-mCherry的小鼠中，注射生理盐水或氯氮平-N-氧化物（CNO）前及注射后15分钟测得的生长激素水平。（G）与（F）类似，但针对的是在室周核生长抑素神经元中表达hM4D(Gi)-mCherry的小鼠。（H）总结调控生长激素释放的神经回路机制的示意图。

图5. 生长抑素（SST）神经元活性对睡眠-觉醒状态的依赖性。（A）双钙光纤光度记录示意图。（B）包含脑电图频谱图、肌电图轨迹、脑状态（彩色编码）以及弓状核（ARC）生长激素释放激素（GHRH）神经元（黑色）和室周核（PeV）生长抑素神经元（橙色）钙活性的示例实验记录。（C）室周核生长抑素神经元在每个脑状态下的平均钙活性。每条线代表一只小鼠。（D）室周核生长抑素神经元在脑状态转换时的平均钙活性（红线）与生长激素释放激素神经元活性（灰色虚线，与图5H相同）的叠加图。对5只小鼠的生长抑素和生长激素释放激素神经元均进行了双钙光纤光度记录。时间0表示转换点。（E）弓状核生长抑素神经元钙活性的钙光纤光度记录示意图。（F）包含脑电图频谱图、肌电图轨迹、脑状态（彩色编码）和弓状核生长抑素神经元钙活性的示例实验记录。（G）弓状核生长抑素神经元在每个脑状态下的平均钙活性。每条线代表一只小鼠。（H）与（D）类似，但针对的是弓状核生长抑素神经元的活性（品红线）。

生长激素的 "反击"：让你保持清醒

更精妙的是，生长激素不会一味 "被动挨打"。研究发现，它会通过一种 "负反馈" 机制影响睡眠 —— 当生长激素分泌增加时，它会找到大脑里负责 "保持清醒" 的蓝斑核（LC）神经元，让这些神经元更兴奋，从而促进觉醒。

图6 生长激素（GH）增加蓝斑核（LC）神经元兴奋性并调节睡眠-觉醒状态。（A）蓝斑核中生长激素受体（Ghr）与酪氨酸羟化酶（Th）mRNA的重叠情况。黄色框内区域显示于右侧。柱状图显示表达Ghr的酪氨酸羟化酶神经元的百分比。（B）蓝斑核中酪氨酸羟化酶蛋白与生理盐水或生长激素（1μg/kg）诱导的c-FOS的重叠情况。黄色框内区域显示于右侧。柱状图显示表达c-FOS的酪氨酸羟化酶神经元的百分比。（C）用于CRISPR-Cas9介导的Ghr（sgGHR）和Rosa26（sgControl）基因敲除的病毒构建体。（D）在注射sgControl或sgGHR病毒的小鼠中，蓝斑核中绿色荧光蛋白（由DBH-Cre小鼠注射AAV-FLEX-EGFP-KASH诱导）与生长激素诱导的c-FOS的重叠情况。黄色框内区域显示于右侧。柱状图显示生长激素输注后表达FOS的绿色荧光蛋白神经元的百分比。（E）急性脑切片中蓝斑核神经元的全细胞膜片钳记录。上图为对电流阶跃（比例尺，100pA，100ms）响应的代表性膜电位轨迹（比例尺，20mV，100ms）。下图为溶媒和生长激素孵育后，在一系列电流阶跃（0-200pA，500ms）期间的放电率（峰电位/秒）。（F）在双侧注射sgControl或sgGHR病毒的DBH-Cre小鼠中，输注溶媒或生长激素后各脑状态的时间百分比。

简单说就是：睡眠让生长激素增多，生长激素增多后又会 "提醒" 大脑 "该醒醒了"。这种双向调节就像一个精密的生物钟，确保我们不会一直睡不醒，也不会因为醒太久而影响生长激素分泌。