顶刊新知｜Cell: 抗癌“神药”CAR-T，竟会引发“脑雾”？

2025-06-23

想象一下，如果有一种疗法，能赋予你的免疫细胞“超能力”，精准识别并消灭癌细胞，这听起来是不是像科幻电影里的场景？嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法，正是这样一种为许多癌症患者带来新希望的突破性治疗。它通过基因改造，让患者自身的T细胞获得识别和攻击癌细胞的“导航系统”，从而实现精准打击，在治疗白血病、淋巴瘤等血液肿瘤方面取得了奇迹般的效果，也为攻克实体瘤带来了巨大希望。

然而，这项令人振奋的疗法，在带来生命奇迹的同时，也伴随着一个不容忽视的“副作用”——认知障碍。许多接受CAR-T细胞治疗的患者，在癌症被清除后，可能会出现记忆力下降、注意力不集中等“脑雾”症状。

这究竟是怎么回事？难道是癌细胞的“报复”？还是CAR-T细胞在“超能力”发挥后，不小心伤害了大脑？最近发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项小鼠研究，为我们揭示了这背后的惊人机制，并找到了潜在的解决方案。

“脑雾”的元凶：大脑内部的“炎症风暴”

斯坦福大学的科学家们，利用多种小鼠模型（包括模拟脑癌和非脑癌的模型），深入探究了CAR-T细胞治疗后的认知变化。结果发现，在有效清除肿瘤的CAR-T细胞治疗后，小鼠果然出现了认知功能障碍，表现为注意力和短期记忆的受损。

图 1. 清除肿瘤的 CAR-T 细胞治疗后的认知缺陷
(A) 评估的小鼠异种移植模型的示意图。
(B-F) 各种异种移植和 CAR-T 细胞治疗实验时间线的示意图。通过 IVIS（B 和 C）或 mm²（D-F）进行肿瘤测量。示意图中定义了量化终点 / 模型。
(G) 注意力和短期记忆的新物体识别测试（NORT）的示意图。识别率定义为与新物体互动的时间占与任一物体互动总时间的比例。
(H) 用模拟 T 细胞、脱靶 CD19-CAR T 细胞或靶向治疗性 GD2-CAR T 细胞治疗的 DIPG 异种移植小鼠。
(I) 用模拟 T 细胞、脱靶 GD2-CAR T 细胞或靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗的 ALL 异种移植小鼠。
(J) 用模拟 T 细胞或靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗的侵袭性骨肉瘤（OS）异种移植小鼠。
(K) 用模拟 T 细胞、脱靶 CD19-CAR T 细胞、靶向治疗性 GD2-CAR T 细胞或靶向治疗性 B7H3-CAR T 细胞治疗的快速清除性骨肉瘤（RCOS）异种移植小鼠。
(L) 用媒介物、单独化疗、模拟 T 细胞或靶向 CD19-CAR T 细胞治疗的黑色素瘤（MEL）异种移植小鼠。对模拟 T 细胞治疗的动物在第 27 天进行旷场实验，对其他组在第 48 天进行。
(M) 用媒介物或单独化疗治疗的 MEL 异种移植小鼠。
(N) T 迷宫交替测试，用于评估空间工作记忆和海马相关的认知功能障碍。交替百分比在 11 次试验中计算，允许 10 次决策。
(O) 用模拟 T 细胞对照或靶向治疗性 GD2-CAR T 细胞治疗的 DIPG 异种移植小鼠。在 CAR-T 治疗后第 35 天进行 T 迷宫测试。
(P) 用模拟 T 细胞对照或靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗的 ALL 异种移植小鼠。在 CAR-T 细胞治疗后第 28 天进行 T 迷宫测试。
(Q) 用模拟 T 细胞对照或靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗的侵袭性 OS 异种移植小鼠。在 CAR-T 治疗后第 35 天进行 T 迷宫测试。
(R) 用模拟 T 细胞、靶向治疗性 GD2-CAR T 细胞或靶向治疗性 B7H3-CAR T 细胞治疗的 RCOS 异种移植小鼠。在 CAR-T 细胞治疗后第 27 天进行 T 迷宫测试。
(S) 用媒介物、单独化疗、模拟 T 细胞或靶向 CD19-CAR T 细胞治疗的 MEL 异种移植小鼠。在化疗治疗后第 48 天进行 T 迷宫测试。
(H-M 和 O-S) 数据以平均值 ± 标准误表示。每个点代表一只小鼠。另见图 S1。

更重要的是，研究人员在大脑中发现了显著的“炎症风暴”迹象。这种炎症主要体现在：

脑脊液（CSF）中细胞因子和趋化因子水平持续升高：这些炎症信号分子在大脑中“肆虐”，提示着中枢神经系统（CNS）内部发生了免疫反应。

图 2. 清除肿瘤的 CAR-T 细胞治疗后脑脊液细胞因子和趋化因子的持续升高
(A) 左图，DIPG + 靶向治疗性 GD2-CAR T 细胞治疗小鼠相对于 DIPG + 模拟 T 细胞治疗对照小鼠的脑脊液细胞因子和趋化因子水平倍数变化热图。右图，脑脊液细胞因子水平（pg/mL）的量化分析。
(B) 左图，ALL + 靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗小鼠相对于 ALL + 模拟 T 细胞治疗对照小鼠的脑脊液细胞因子 / 趋化因子倍数变化热图。右图，脑脊液细胞因子水平（pg/mL）的量化分析。
(C) 左图，侵袭性 OS + 靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗小鼠相对于侵袭性 OS + 模拟 T 细胞治疗对照小鼠的脑脊液细胞因子 / 趋化因子倍数变化热图。右图，脑脊液细胞因子水平的原始平均荧光强度（MFI）或 pg/mL 量化分析。
(D) 左图，RCOS + 靶向治疗性 GD2-CAR T 细胞治疗小鼠相对于 RCOS + 模拟 T 细胞治疗对照小鼠的脑脊液细胞因子 / 趋化因子倍数变化热图。右图，脑脊液细胞因子水平（pg/mL）的量化分析。
(E) 左图，黑色素瘤（MEL）+ 靶向治疗性 CD19-CAR T 细胞治疗小鼠相对于 MEL + 模拟 T 细胞治疗对照小鼠的脑脊液细胞因子 / 趋化因子倍数变化热图。右图，脑脊液细胞因子水平的 pg/mL 或原始 MFI 量化分析。
(A–E) 细胞因子和趋化因子呈显著升高或降低，通过原始 MFI 值的 Student’s t 检验进行分析。

白质小胶质细胞的活跃化：小胶质细胞是大脑的“常驻免疫细胞”。在CAR-T细胞治疗后，这些细胞变得异常活跃，尤其是在大脑的白质区域。白质是大脑中连接各个区域的“高速公路”，由神经纤维（轴突）和髓鞘组成，对于信息传递至关重要。

图 3. 清除肿瘤的 CAR-T 细胞治疗后小胶质细胞反应性和基因表达变化
(A–C) DIPG 异种移植小鼠的小胶质细胞反应性（IBA1+CD68+）量化分析及代表性共聚焦显微图像（白色为 IBA1，红色为 CD68），分别来自胼胝体（A）、齿状回 hilar 白质区（B）和皮质灰质（C）。
(D–F) ALL 异种移植小鼠的小胶质细胞反应性（IBA1+CD68+）量化分析及代表性共聚焦显微图像（白色为 IBA1，红色为 CD68），分别来自胼胝体（D）、齿状回 hilar 白质区（E；每组 n=4、5 和 4 只小鼠）和皮质灰质（F）。
(G–I) 侵袭性 OS 异种移植小鼠的小胶质细胞反应性（IBA1+CD68+）量化分析及代表性共聚焦显微图像（白色为 IBA1，红色为 CD68），分别来自胼胝体（G）、齿状回 hilar 白质区（H）和皮质灰质（I）。
(J–L) RCOS 异种移植小鼠的小胶质细胞反应性（IBA1+CD68+）量化分析及代表性共聚焦显微图像（白色为 IBA1，红色为 CD68），分别来自胼胝体（J）、齿状回 hilar 白质区（K）和皮质灰质（L）。
(M–O) MEL 异种移植小鼠的小胶质细胞反应性（IBA1+CD68+）量化分析及代表性共聚焦显微图像（白色为 IBA1，红色为 CD68），分别来自胼胝体（M）、齿状回 hilar 白质区（N）和皮质灰质（O）。
(P) 侵袭性 OS 模型中小胶质细胞批量 RNA 测序的实验时间线。
(Q) 火山图显示侵袭性 OS 模型中 CD19-CAR T 细胞治疗后 28 天的小鼠与模拟 T 细胞治疗动物的小胶质细胞差异表达基因。红色标记的点表示与细胞因子反应和小胶质细胞反应性相关的基因。
(R) 火山图显示侵袭性 OS 模型中 CD19-CAR T 细胞治疗后 28 天的小鼠与模拟 T 细胞治疗动物的疾病相关小胶质细胞（DAM）或多发性硬化小胶质细胞（MIMS）基因（红色标记点）的差异表达情况。
另见图 S2。

少突胶质细胞稳态失衡：少突胶质细胞是负责生成髓鞘的细胞。研究发现，CAR-T细胞治疗会导致少突胶质前体细胞（OPCs）和成熟少突胶质细胞数量显著减少，这可能进一步影响髓鞘的完整性，从而影响神经信号的传导。

图 4. 清除肿瘤的 CAR-T 细胞治疗可导致少突胶质细胞和髓鞘缺陷
(A) DIPG 异种移植小鼠胼胝体中 PDGFRα+ 少突胶质前体细胞（OPCs）的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(B) ALL 异种移植小鼠胼胝体中 PDGFRα+ OPCs 的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(C) 侵袭性 OS 异种移植小鼠胼胝体中 PDGFRα+ OPCs 的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(D) DIPG 异种移植小鼠胼胝体中 ASPA + 成熟少突胶质细胞的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(E) ALL 异种移植小鼠胼胝体中 ASPA + 成熟少突胶质细胞的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(F) 侵袭性 OS 异种移植小鼠胼胝体中 ASPA + 成熟少突胶质细胞的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(G) MEL 异种移植小鼠胼胝体中 PDGFRα+ OPCs 的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(H) MEL 异种移植小鼠胼胝体中 ASPA + 成熟少突胶质细胞的量化分析及代表性共聚焦显微图像。
(I) CAR-T 治疗后 35 天，DIPG 异种移植小鼠胼胝体扣带区的示意图，该区域用于透射电子显微镜（TEM）观察。
(J) 有髓轴突密度的量化分析及代表性 TEM 图像。有髓轴突突起呈横截面，可见电子致密鞘包裹轴突。比例尺：2 μm。
另见图 S3 和 S4。

海马体神经发生受损：海马体是大脑中与学习和记忆密切相关的区域。研究发现，CAR-T细胞治疗后，海马体的新生神经元数量明显减少，这直接影响了空间记忆等认知功能。

这些发现表明，CAR-T细胞治疗诱导的持续性神经炎症，扰乱了少突胶质细胞的稳态和海马体神经发生，最终导致了认知功能障碍。有趣的是，在一种能“快速清除”肿瘤且不引起明显免疫反应的骨肉瘤模型中，小鼠并未出现认知障碍，这进一步支持了“炎症风暴”是罪魁祸首的观点。

人类患者中也有同样问题！

为了验证小鼠研究的可靠性，科学家们还对接受过CAR-T细胞治疗的人类脑干肿瘤患者的额叶组织进行了单细胞核RNA测序分析。结果令人震惊：这些患者的小胶质细胞和少突胶质细胞也处于活跃状态，与小鼠模型中的发现高度一致。这意味着，这项小鼠研究的结果，很可能也适用于人类患者。

图 5. 接受和未接受 GD2-CAR T 细胞治疗的 DIPG 患者额叶小胶质细胞和少突胶质细胞单核转录组谱
(A) 样本采集和处理示意图。在患者尸检时，从额叶（包括皮层和皮层下白质）收集样本。
(B) 来自 GD2-CAR T 细胞治疗和对照 DIPG 患者的 54,580 个单核的 UMAP 嵌入图。
(C) 3,414 个小胶质细胞核的 UMAP 嵌入图，左图按簇着色，右图按患者着色。
(D) 条形图显示每位患者分配到各小胶质细胞簇的核比例。
(E) 小提琴图显示与 MG - 对照簇相比，所有 CAR T 富集的小胶质细胞簇中普遍上调（SPP1 和 TMEM163）或下调（P2RY12、CX3CR1 和 NAV2）的基因标准化表达（log2 倍数变化 >±1；错误发现率 (FDR)<0.01）。
(F) 雷达图显示基因集富集分析 (GSEA) 结果，比较各小胶质细胞簇与 MG - 对照簇的细胞因子诱导巨噬细胞极化状态⁴¹ 和病理相关小胶质细胞状态。每个顶点到中心原点的径向距离对应−log10 家族误差率 (FWER) p 值（α=0.05）。DAM：疾病相关小胶质细胞⁴²；MIMS-iron/-foamy：多发性硬化症中炎症性小胶质细胞 — 铁或泡沫亚状态 ³³；LDAM：脂滴积聚小胶质细胞⁴³；MGnD：小胶质细胞神经退行性表型⁴⁴；HAM：人类阿尔茨海默病小胶质细胞⁴⁵。
(G) 热图显示与 MG - 对照相比，至少一个小胶质细胞簇中上调（>1 log2 倍数变化，FDR<0.01）的基因的 log2 倍数变化。FDR 超过显著性阈值的倍数变化显示为零。
(H) 9,773 个少突胶质细胞谱系细胞的 UMAP 嵌入图，左图按簇着色，右图按患者着色。
(I) 条形图显示每位患者在各簇中的少突胶质前体细胞 (OPCs，左图) 和少突胶质细胞 (右图) 比例。
(J 和 K) 热图显示与 OPC - 对照 (M) 相比，至少一个 OPC 簇中显著上调（log2 倍数变化 > 1；FDR<0.00714）的基因行标准化平均表达，或与 OLG - 对照 (N) 相比，至少一个少突胶质细胞簇中显著上调的基因行标准化平均表达。显示的基因为每簇差异表达前 50 位基因（按 FDR 排序）和通过 IPA 判定显著富集通路的精选基因（Z 分数 > 1，p<0.00714）。
另见图 S5 和 S6 及表 S1。

寻找“脑雾”的解药：靶向免疫反应！

既然找到了“脑雾”的元凶是神经炎症，那么，能否通过干预免疫反应来挽救认知功能呢？研究人员进行了两项关键的治疗干预实验：

清除小胶质细胞：通过使用集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂，研究人员暂时性地清除了小鼠大脑中的大部分小胶质细胞。结果显示，这种方法成功地挽救了少突胶质细胞的缺陷，并恢复了小鼠在物体识别测试中的认知表现。

图 6. 小胶质细胞耗竭可挽救少突胶质细胞失调并改善新物体识别测试中的认知表现
(A–C) DIPG（A）、ALL（B）和侵袭性 OS（C）模型的实验时间线示意图，包括 CSF1 受体抑制剂（PLX5622）的给药。示意图中定义了量化终点 / 模型。
(D) DIPG 异种移植小鼠胼胝体白质小胶质细胞（IBA1+）的量化分析。
(E) ALL 异种移植小鼠胼胝体白质小胶质细胞（IBA1+）的量化分析。
(F) 侵袭性 OS 异种移植小鼠胼胝体白质小胶质细胞（IBA1+）的量化分析。
(G) DIPG 异种移植小鼠少突胶质前体细胞（PDGFRα+）的量化分析。
(H) ALL 异种移植小鼠少突胶质前体细胞（PDGFRα+）的量化分析。
(I) 侵袭性 OS 异种移植小鼠少突胶质前体细胞（PDGFRα+）的量化分析。
(J) DIPG 异种移植小鼠成熟少突胶质细胞（ASPA+）的量化分析。
(K) ALL 异种移植小鼠成熟少突胶质细胞（ASPA+）的量化分析。
(L) 侵袭性 OS 异种移植小鼠成熟少突胶质细胞（ASPA+）的量化分析。
(M) DIPG 异种移植小鼠在 CAR-T 治疗后 34 天的 NORT 测试结果。
(N) ALL 异种移植小鼠在 CAR-T 治疗后 27 天的 NORT 测试结果。
(O) 侵袭性 OS 异种移植小鼠在 CAR-T 治疗后 34 天的 NORT 测试结果。
另见图 S7 和 S8。

阻断趋化因子受体CCR3：研究发现，CAR-T细胞治疗后，大脑中的多种趋化因子（包括CCL11和CCL24）表达上调，而这些趋化因子能与CCR3受体结合。通过使用可穿透血脑屏障的CCR3抑制剂，研究人员成功减少了小胶质细胞的数量和活跃度，恢复了少突胶质细胞的数量，并挽救了小鼠的认知功能。

图 7. 趋化因子受体抑制可挽救少突胶质细胞丢失和认知行为表现

(A) ALL 模型的实验时间线，包括短暂（2 周）给予 CSF1 受体抑制剂（PLX5622）及小胶质细胞再增殖。所有量化分析在 CAR-T 治疗后 28 或 35 天进行。

(B) ALL 异种移植小鼠胼胝体白质小胶质细胞（IBA1+）的量化分析。

(D) ALL 异种移植小鼠成熟少突胶质细胞（ASPA+）的量化分析。

(E) NORT 测试结果。

(F) ALL 模型使用抗 CCL11 中和抗体或 CCR3 抑制剂治疗的实验时间线，所有量化分析在 CAR-T 治疗后 28 天进行。

(G) ALL 异种移植小鼠胼胝体白质小胶质细胞（IBA1+）的量化分析。

(H) ALL 异种移植小鼠胼胝体反应性白质小胶质细胞（IBA1+ CD68+）的量化分析。

(I) ALL 异种移植小鼠胼胝体成熟少突胶质细胞（ASPA+）的量化分析。

(J) NORT 测试结果。
另见图 S8。

这两项突破性的发现，为治疗CAR-T细胞治疗相关的认知障碍提供了新的策略！这意味着，未来或许可以通过靶向大脑内的免疫反应，来减轻甚至消除患者的“脑雾”症状，从而大大提升他们的生活质量。

展望未来：为更多“脑雾”患者带来希望

这项研究不仅揭示了CAR-T细胞治疗引起认知障碍的机制，更重要的是，它发现了潜在的治疗靶点，为改善癌症幸存者的生活质量带来了曙光。

值得注意的是，这种由炎症引起的认知障碍并非CAR-T细胞疗法所独有。化疗、放疗以及某些病毒感染（如COVID-19和H1N1流感）也可能导致类似的“脑雾”综合征，并共享相似的神经生物学基础——白质小胶质细胞的活跃化、少突胶质细胞稳态失衡和海马体神经发生受损。

因此，这项研究的发现，可能不仅能帮助CAR-T细胞治疗患者，甚至能为所有面临“脑雾”困扰的人们带来希望。未来的研究将继续深入探索这些机制，并开发更安全有效的干预措施，帮助更多患者摆脱“脑雾”，重获清晰的思维。

资料来源：

Geraghty et al., (2025) Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice, Cell. 188: 1–21. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.041

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