阿尔茨海默病：从“治疗”到“预防”，我们离打败它更近了吗？

导语：每年的9月21日是 “世界阿尔茨海默病日”，这个日子的设立，是为了让更多人关注阿尔茨海默病这一困扰全球数千万家庭的疾病 —— 它不仅让患者逐渐失去记忆与自我，更让无数照护者背负着沉重的身心负担。随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病的公共健康挑战愈发严峻。

过去，我们总觉得这是 “无法逆转的衰老”，但近年来医学研究正在改写这个结论 —— 从能清除大脑致病蛋白的免疫疗法，到尝试 “提前拦截” 的预防策略，科学家们正在为我们打开一扇新的大门。今天，我们就基于2023年Cell期刊的一篇观点文章，聊聊阿尔茨海默病的 “前世今生”，以及未来我们如何从 “被动治疗” 转向 “主动预防”，为记忆筑起一道保护墙。

当家里老人开始反复忘记刚说的话、找不到常用的物品，甚至认不出熟悉的亲人时，很多人会心头一紧——这会不会是阿尔茨海默病？作为最常见的痴呆类型，它像一把“温柔的剪刀”，悄悄剪断患者与记忆、与世界的连接。不过好消息是，随着医学研究的推进，我们对它的认知和应对方式正在发生关键转变：从只能缓解症状，到尝试清除致病蛋白，再到探索“提前拦截”的预防策略。

先搞懂：阿尔茨海默病的“元凶”是谁？

要对抗一种疾病，首先得找到它的“病根”。在阿尔茨海默病患者的大脑里，有两个明显的“异常信号”：

β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块：就像大脑里不该出现的“小疙瘩”，它们会聚集在神经细胞周围，破坏细胞间的信号传递，还会引发炎症。更麻烦的是，这些蛋白还可能沉积在脑血管壁上，导致“脑淀粉样血管病（CAA）”，增加脑出血风险。

通过免疫组织化学方法检测AD患者大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积情况：（A）显示Aβ斑块；（B）显示脑β-淀粉样血管病（CAA，黑色星号标注处）。受累血管周围存在弥漫性脑实质Aβ沉积，右上角可见一个致密核心斑块。在所有AD病例中，近半数患者存在中度至重度CAA，且CAA已被证实与Aβ免疫疗法的副作用相关。检测所用抗体为4G8，采用尼氏染色法进行复染，标尺长度为50微米。

Tau蛋白缠结：神经细胞内部的“骨架蛋白”Tau，本应帮助维持细胞形态，却在疾病中扭曲成“缠结”，导致细胞失去功能、逐渐死亡。

β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集过程：Aβ的聚集起始于缓慢的成核阶段，在此阶段，Aβ会形成一种构象异构体，该构象可进一步转化并与其他Aβ分子结合，形成淀粉样原纤维的初始片段。随着原纤维长度不断增加，生长中的原纤维最终会发生断裂，释放出具有“种子活性”的Aβ多聚体；至此，Aβ聚集过程进入自我增殖阶段。随着沉积过程的推进，Aβ会形成由多种多聚体组成的混合物，涵盖小分子可溶性寡聚体到长链淀粉样原纤维等多种形式，这些不同形式的Aβ在细胞毒性及进一步诱导聚集的“种子能力”上存在差异。本图中示意的生长中的淀粉样原纤维由两条扭曲的原丝构成。需注意，N端氨基酸（橙色标注）从疏水性淀粉样核心（蓝色标注）中暴露出来。

研究证实，Aβ蛋白的异常聚集是“第一步”——它会像多米诺骨牌一样，引发Tau缠结、神经炎症、脑损伤等一系列问题。这个过程早在患者出现记忆力下降等症状前20-30年就开始了！等到我们能明显察觉时，大脑已经受损严重，这也是过去很多治疗效果有限的原因。

突破：能“清除”致病蛋白的免疫疗法

既然Aβ是“始作俑者”，科学家就想到了用“免疫系统”来对付它——这就是“免疫疗法”的核心思路。简单说，就是让抗体像“小战士”一样，找到并清除大脑里的异常Aβ蛋白。

目前已经有几款抗体药物在临床试验中取得了突破，比如大家可能听过的lecanemab（仑卡奈单抗）、donanemab（多奈单抗）：

• 它们能显著减少大脑中的Aβ斑块，部分患者的认知功能下降速度减慢了20%-30%；

• 同时，血液和脑脊液中的“炎症指标”（如GFAP）、“Tau蛋白指标”也有所降低，说明药物不仅清除了Aβ，还间接缓解了后续的病理损伤。

但要注意，这些药物并非“特效药”：一方面，它们只能延缓病情，不能逆转已有的脑损伤；另一方面，部分患者会出现“淀粉样蛋白相关成像异常（ARIAs）”，比如脑肿胀或微量出血，尤其是脑血管里已有Aβ沉积（CAA）的患者风险更高。这也提醒我们，治疗时机非常关键——越晚用药，效果越有限，副作用风险也越高。

新方向：从“治疗”转向“预防”，提前拦截疾病

既然疾病在“无症状期”就已启动，那能不能在它造成严重伤害前就“拦截”？这就是现在研究的重点——“免疫预防”。将阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白免疫疗法推向免疫预防具有四大关键研究目标，以解决现有疗法临床获益有限、副作用等问题，实现更早干预。

Aβ存在多种形态（单体、寡聚体、原纤维、纤维），且在疾病不同阶段、患者间及脑内不同区域（血管、实质）的主要形态有差异，增加了表位选择难度。

针对单体的抗体（如solanezumab）临床效果不佳，因Aβ毒性主要源于聚集态，且中和单体需大量高亲和力抗体。

在AD的两阶段模型中，第一阶段以Aβ沉积为主。第二阶段约在症状出现前10年启动，随着明确的神经退行性变迹象（如通过脑脊液或血液中的神经丝轻链蛋白（NfL）水平评估）逐渐显现，并最终出现行为障碍，疾病在一定程度上不再依赖于Aβ沉积。将异常Aβ作为免疫预防（预防疾病发生）的靶点时，在第一阶段期间或之前启动干预，可能获得最佳效果。鉴于疾病病理机制会随病程愈发复杂，超过这一时间节点后，仅依靠Aβ清除疗法能带来多大临床获益尚不明确。事实上，阿杜卡单抗（aducanumab）、仑卡奈单抗（lecanemab）或多奈单抗（donanemab）的Aβ免疫疗法临床试验显示，经过18个月治疗，患者大脑中已沉积的Aβ清除率超过60%，但NfL水平仍持续升高（尽管升高速度有所减缓），这与治疗组患者认知功能下降速度减慢但并未停止的趋势一致。

代表性的Aβ-PET成像图：从左至右依次为健康对照者（非基因突变携带者）、症状出现前约10年的基因突变携带者，以及两名已出现症状的基因突变携带者（采用匹兹堡复合物B（PiB）示踪剂；所示为家族性AD患者）。PiB摄取量的增加主要发生在症状前阶段。

未来：打败阿尔茨海默病，需要多方面努力

虽然阿尔茨海默病的研究还有很多挑战，但从“发现Aβ的作用”到“免疫疗法延缓病情”，再到“探索免疫预防”，我们已经走在正确的道路上。未来，可能的突破方向还包括：

• 疾病模型更新：需通过实验疾病模型解决免疫疗法试验中涌现的基础问题，例如当前对人类生物标志物变化所代表的脑内分子细胞改变，仍缺乏完整的机制理解，而模型可辅助明确这些关联。开发能更全面模拟AD晚期复杂性的先进疾病模型，可提升基础研究向临床应用的转化效率，减少试验与实际应用的差距。
• 主动免疫（疫苗）：相比需要反复注射的抗体药物，疫苗可能更方便、成本更低，目前已有候选疫苗在早期试验中显示出能诱导身体产生抗Aβ抗体。
• 多靶点联合治疗：同时针对Aβ、Tau、炎症等多个环节，就像“组合拳”一样，更全面地阻止疾病进展。
• 生活方式干预：除了药物，控制血压血糖、保持运动、社交活动、健康饮食等，也能降低阿尔茨海默病的风险，是预防的重要补充。

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参考论文：Jucker, M., & Walker, L. C. (2023). Alzheimer’s disease: From immunotherapy to immunoprevention. Cell, 186(20), 4260–4270. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.021