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客户佳作 | 骨关节炎治疗的“隐藏开关”：TREM2如何改写数亿人的关节命运？

2026-02-03
引言：全球30亿人的“隐形枷锁”：为什么我们的关节不会自我修复？
对于每一个在深夜被关节剧痛惊醒、或在下楼梯时感到膝盖发软的患者来说，骨关节炎（osteoarthritis, OA）绝不仅仅是“变老”的自然代价，而是一道沉重的枷锁。根据最新数据，全球已有超过30亿人正遭受骨关节炎的折磨。更令人揪心的是，预计到2030年，它将跃升为导致人类致残的首要原因。
长期以来，医学界对中晚期骨关节炎几乎束手无策。当软骨消磨殆尽，全关节置换手术往往成了唯一的选择——但这不仅意味着巨额的医疗开支，且手术效果即便再理想，也难以完全恢复关节最初的天然功能。为什么我们的关节在受损后，往往无法开启自我修复，反而陷入持续退化的恶性循环？
2024年3月，鼠来宝生物客户，中国科学技术大学第一附属医院和海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）的研究者们的一项发表在International Journal of Biological Sciences (IF=10) 上的研究指出，我们可能找错了方向。秘密并不在软骨本身，而在于一种名为 TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，小鼠髓系细胞触发受体2）的免疫受体。
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研究概览图（鼠来宝生物绘制）
1.巨噬细胞的“变脸术”：从关节破坏者到愈合守护者
在骨关节炎的病理现场，活跃着一群被称为“巨噬细胞”的免疫士兵。它们具有如同“变脸”般的双重人格，而这种“极化转换”正是决定关节命运的关键：
  • M1型（破坏者）：它们是炎症风暴的助燃剂。在关节受损时，M1型细胞会大量分泌促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6和Cox-2），它们不仅直接攻击软骨，还会诱发更多的破坏因子，加速关节崩坏。
  • M2型（修复者）：它们则是温情的守护者。通过分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β以及标志性的 Arg-1），M2型细胞能平息炎症，为组织修复营造温床。
研究发现，单纯清除这些细胞并不能缓解病情，真正的挑战在于如何“重编程”它们——让巨噬细胞从破坏性的M1型转变为修复性的M2型。
2.消失的“守护者”：TREM2这一缺失的修复拼图
科学家在使用DMM（Destabilization of the Medial Meniscus, 内侧半月板失稳）手术模型模拟骨关节炎的小鼠身上，发现了一个令人惊讶的“缺失点”：模型小鼠关节中的TREM2表达水平出现了显著下跌。
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图1. 骨关节炎（OA）小鼠的TREM2表达降低。

A.蛋白质印迹法（Western blot, WB）检测野生型和OA模型（内侧半月板失稳术，DMM组）小鼠组织中TREM2的表达水平。B.假手术组与DMM组小鼠滑膜组织中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和甘露糖受体（CD206）的免疫荧光染色代表性图片。C.假手术组与DMM组小鼠滑膜组织中CD206和TREM2的免疫荧光染色代表性图片及共定位分析图片。D.假手术组与DMM组小鼠滑膜组织中iNOS和TREM2的免疫荧光染色代表性图片及共定位分析图片。E.采用WB检测假手术组与DMM组小鼠组织中软骨基质降解相关蛋白和软骨基质重塑相关蛋白的表达水平。F.假手术组与DMM组小鼠组织中TREM2、MMP13、Col2a1及Aggrecan的免疫组化染色图片。G.免疫组化结果的相对定量分析。
巨噬细胞表型：DMM组M1标志物iNOS阳性细胞数显著增加，M2标志物CD206阳性细胞数无明显变化；软骨降解相关蛋白（MMP13、Adamts-5）上调，软骨基质蛋白（Col2a1、Aggrecan）下调。
为了验证TREM2的角色，研究团队观察了TREM2基因敲除（TREM2-KO）的小鼠，结果令人触目惊心：
  • 关节损伤：TREM2-KO + DMM组小鼠滑膜增生、炎症细胞浸润更严重，滑膜炎评分更高；Micro-CT显示骨体积分数（BV/TV）降低、骨小梁分离度（Tb-Sp）升高。
  • 炎症失控： 缺乏TREM2的小鼠关节内M1型巨噬细胞（iNOS+）疯狂激增，而M2型（CD206+）几乎消失。

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图2. TREM2缺失加重炎症反应并抑制巨噬细胞M2型极化。

A.显微计算机断层扫描（Micro-CT）获取野生型和TREM2-KO小鼠假手术组与模型组的骨微结构图片，附骨组织及骨小梁相关指标统计分析。B-C.四组小鼠的番红O-固绿（SOFG）软骨染色和苏木精-伊红（H&E）滑膜染色图。D.四组小鼠滑膜炎评分和骨关节炎研究协会（OARSI）评分的定量分析。E.四组小鼠滑膜组织中iNOS和CD206阳性细胞的免疫荧光染色图。F.四组小鼠滑膜组织凋亡细胞的TUNEL检测结果。G.WB检测四组小鼠滑膜组织中细胞外基质维持与降解相关蛋白的表达水平。H.WB检测四组小鼠滑膜组织中炎性细胞因子及巨噬细胞极化标志物（iNOS和精氨酸酶1，Arg-1）的表达水平。

  • 活性氧（ROS）爆发： TREM2-KO巨噬细胞与软骨细胞共培养后，软骨细胞凋亡率显著升高、增殖能力下降，ROS释放增加；促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）上调，抗炎因子（TGF-β、IL-10）下调（图2H）。缺失TREM2导致关节内氧化应激水平激增，ROS的大量释放不仅加速了软骨细胞死亡，更像是一场“微型生化火灾”，焚毁了修复的可能。
  • 软骨彻底崩溃： 保护性的软骨蛋白（Col2a1和Aggrecan）锐减，而破坏性的金属蛋白酶（MMP13和Adamts-5）则完全占据主导。
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图3. TREM2缺失加重软骨细胞凋亡并抑制其增殖，破坏软骨细胞正常功能。A.分离野生型和TREM2-KO小鼠的骨髓巨噬细胞，在有无脂多糖（LPS）/干扰素γ（IFN-γ）诱导的条件下与软骨细胞共培养，流式细胞术检测软骨细胞凋亡情况，附凋亡率定量统计。B.各组共培养体系中活性氧（ROS）含量的检测结果。C.各组软骨细胞的甲苯胺蓝（TB）染色结果。D.EdU法检测各组软骨细胞的增殖能力。E.WB检测各组软骨细胞凋亡相关蛋白的表达水平。F.WB检测各组软骨细胞外基质形成与降解相关蛋白的表达水平。

这一发现确立了TREM2作为关节健康“稳压器”的地位，它通过与辅受体DAP10/12 结合，维持着免疫系统的平衡。
3.揭秘生化“黑匣子”：精准截断炎症风暴的链条
TREM2究竟是如何指挥这场复杂的防御战的？科学家们揭开了这个名为"PI3K/AKT/NF-κB/CXCL3轴"的分子通路：TREM2-KO激活PI3K/AKT/NF-κB通路，NF-κB下游的CXCL3表达显著上调。

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图4. TREM2调控PI3K/Akt/NF-κB信号通路并影响CXCL3表达。

A.野生型和TREM2-KO小鼠经DMM术构建OA模型后，组织样本转录组测序的差异基因分析示意图。B.差异基因表达热图。C-D.差异表达基因的GO功能富集分析结果。E-F.差异表达基因的KEGG通路富集分析结果，重点关注PI3K/AKT和NF-κB信号通路。G.WB检测PI3K/AKT和NF-κB信号通路的活化水平。

如果把骨关节炎比作一场持续蔓延的森林大火，那么这个通路的运作逻辑如下：
  • NF-κB是“炎症风暴的引擎”：在缺乏TREM2时，这个引擎会疯狂运转。
  • CXCL3是“致命的信号弹”：受NF-κB指挥，巨噬细胞会释放大量趋化因子CXCL3，它就像是在战场上发射的信号弹，招募更多破坏性力量，彻底封锁软骨细胞的增殖之路。
  • TREM2则是“最强效的刹车器”：它能精准抑制PI3K/AKT信号，进而关掉NF-κB这个引擎。通过降低CXCL3的水平，TREM2实际上是为软骨细胞争取了宝贵的生存与再生空间。
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图5. TREM2通过NF-κB/CXCL3轴调控软骨细胞功能。

A.用BAY11-7082抑制NF-κB通路，TREM2-KO小鼠骨髓巨噬细胞预处理后与软骨细胞共培养，流式细胞术检测软骨细胞凋亡。B.各组共培养体系中活性氧含量的检测结果。C.各组软骨细胞的甲苯胺蓝染色结果。D.检测各组细胞中CXCL3及软骨细胞外基质相关蛋白含量。E.EdU法检测各组软骨细胞的增殖能力。F.WB检测NF-κB通路相关蛋白的表达水平。G.小干扰RNA敲低TREM2-KO巨噬细胞CXCL3表达，共培养后流式细胞术检测软骨细胞凋亡。H.各组共培养体系中活性氧含量的检测结果。I.EdU法检测各组软骨细胞的增殖能力。

4.重塑未来的“液体修复”：sTREM2蛋白注射的可能性
这项研究最令人振奋的突破在于其实际应用价值。研究人员尝试将重组sTREM2蛋白（可溶性TREM2） 通过静脉注入骨关节炎小鼠体内。
这一干预展现出了惊人的“扭转乾坤”之力：
  • 免疫重编程： 成功将滑膜巨噬细胞从促炎的M1型逆转为修复性的M2型。
  • 物理指标回升： Micro-CT扫描显示，接受治疗的小鼠骨质量明显增加，破骨活动减少，软骨组织的完整性得到了显著保护。
  • 早期干预的曙光： 这意味着在骨关节炎早期，我们或许只需要通过简单的“蛋白补给”，就能避免患者最终走向置换人工关节的悲惨结局。

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图6. 提高TREM2水平有助于改善OA治疗效果。
A.OA模型小鼠尾静脉注射sTREM2重组蛋白，Micro-CT获取骨微结构图片，附骨组织及骨小梁相关指标统计分析。B-C.各组小鼠的番红O-固绿染色和苏木精-伊红染色图。D-E.各组小鼠滑膜组织中iNOS和CD206阳性细胞的免疫荧光染色图。F-G.各组小鼠MMP13免疫组化染色图及定量统计结果。H.WB检测各组小鼠软骨细胞外基质功能相关蛋白含量，附蛋白相对含量统计分析。I.各组小鼠滑膜巨噬细胞中CXCL3和TREM2的免疫荧光染色及共定位分析图，DAPI标记细胞核。
结语：重塑关节健康的科学曙光
TREM2的发现，标志着骨关节炎治疗范式的根本性转变。未来的医学可能不再仅仅关注物理层面的“修修补补”，而是深入免疫微环境，进行精密的“免疫重编程”。

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图7. TREM2促进巨噬细胞由M1型向M2型极化并改善OA的作用机制图。
OA发病过程中TREM2表达降低，导致M1型巨噬细胞增多。补充sTREM2可使巨噬细胞极化表型由M1型转变为M2型，进而抑制滑膜组织巨噬细胞中PI3K/AKT和NF-κB信号通路的传导，下调NF-κB表达并降低CXCL3水平，最终延缓软骨退变、抑制炎症反应，改善OA病理状态。
通过重塑巨噬细胞的极化，我们正在学会如何将体内的破坏者转化为修复者，让身体重新掌握自我愈合的本能。
如果我们终将学会如何精准地“指挥”体内的免疫细胞，那么人类是否终将彻底告别慢性关节疼痛带来的束缚，重获自由行走的尊严？
本项研究中的野生型和Trem2-KO小鼠由鼠来宝生物提供：
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参考文献：

Chao Fang, et. al,. (2024) TREM2 promotes macrophage polarization from M1 to M2 and suppresses osteoarthritis through the NF-κB/CXCL3 axis. Int J Biol Sci; 20(6):1992-2007. doi:10.7150/ijbs.91519. https://www.ijbs.com/v20p1992.htm


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