客户佳作｜恢复去棕榈酰化FBP1以减少海绵体乳酸堆积，改善小鼠勃起障碍
糖尿病性勃起功能障碍 (Diabetes mellitus-induced erectile dysfunction, DMED) 是由糖尿病继发或加重的男性勃起功能困难，在男性糖尿病人群中发病率极高，是临床最常见且严重影响生活质量的慢性并发症。由于现有治疗手段疗效有限，亟需深入阐明其发病分子机制。
2026年1月，中南大学湘雅第二医院金鑫、吴水清等研究团队在Nature Communications (IF=17.2) 上发表题为"Improving erectile function in diabetic male mice by rescuing depalmitoylated FBP1 to reduce cavernosal lactate" （恢复去棕榈酰化FBP1表达以降低阴茎海绵体乳酸水平，改善糖尿病雄性小鼠勃起功能）的研究论文。研究指出海绵体乳酸堆积是糖尿病性勃起功能障碍的核心病理因素，并阐明其分子机制。通过mRNA-LNP疗法降低乳酸水平，有效挽救糖尿病小鼠的勃起功能。本研究明确了乳酸代谢紊乱是DMED发病的核心病理基础，并为该病提出了靶向的治疗策略。鼠来宝生物为这项研究提供了db/db小鼠，同时提供了Fbp1 KO小鼠的快速繁育服务。
1. 研究背景与意义
1.1 研究背景
糖尿病性勃起功能障碍（DMED）高发、难治且机制不明。阴茎海绵体平滑肌细胞损伤与纤维化是DMED的核心病理特征。乳酸作为重要致病信号分子，其代谢紊乱参与多种糖尿病并发症。糖异生关键酶FBP1可调控乳酸稳态并介导多种疾病进展，但FBP1调控的乳酸代谢异常是否参与DMED发病，目前尚无研究阐明。
1.2 研究意义
本研究证实海绵体乳酸异常堆积是DMED发病的关键诱因，Fbp1表达下调和功能缺陷是造成乳酸代谢紊乱、海绵体平滑肌损伤与勃起功能障碍的核心机制。同时，本研究通过纳米递送系统靶向干预Fbp1表达水平和棕榈酰化修饰，有效改善DMED，为阐明DMED代谢致病机制、开发新型代谢靶向治疗手段提供了重要实验依据。
2. 技术路线
（1）表型验证：通过临床数据和动物模型，确认了海绵体乳酸异常积累是DMED的关键病理特征。
（2）核心分子机制挖掘与验证：通过RNA-seq分析并结合实验验证，明确Fbp1是DMED的关键分子。
（3）上游调控机制探索与验证：通过ChIP-Atlas预测、ChIP-qPCR和细胞实验验证，发现抑制性组蛋白修饰（H3K9me3和H3K27me3）在Fbp1启动子区域富集增加抑制了Fbp1基因的转录；进一步通过生物信息学位点预测、体内外实验等方法，发现FBP1第282位半胱氨酸发生棕榈酰化修饰进一步破坏Fbp1酶活性，双重修饰共同加剧乳酸蓄积与DMED进展。
（4）靶向干预策略的构建与验证：构建Fbp1-C282S突变mRNA纳米递送系统干预糖尿病小鼠，并评估其效果。
3. 研究方法与结果
3.1 研究方法
3.2 核心研究结果
3.2.1 海绵体乳酸异常堆积是DMED中的核心驱动因素
DMED患者和小鼠海绵体乳酸显著升高，乳酸通过诱导海绵体平滑肌细胞（CCSMC）损伤、过度自噬，直接导致勃起功能障碍。
临床数据分析：DMED患者血清乳酸显著升高，且乳酸水平与DMED发生率及严重程度正相关。
动物实验验证：DMED小鼠海绵体乳酸随病情升高并损伤勃起功能；外源性乳酸可直接诱发DMED，机制与过度自噬有关。
细胞实验进一步明确：乳酸可浓度依赖性损伤CCSMC活力与迁移能力、促使其向合成表型转化，并通过诱导过度自噬导致细胞损伤。
图1. 外源性乳酸可损伤海绵体平滑肌细胞功能并诱发糖尿病性勃起功能障碍
3.2.2 FBP1表达下调是海绵体乳酸蓄积的关键原因
DMED中糖异生关键酶FBP1表达显著下降，导致乳酸无法代谢清除，是乳酸升高的核心机制。
生物信息分析：DMED小鼠/大鼠RNA-seq测序分析，发现，糖酵解通路基因并未出现上调。
体内动物实验验证：草氨酸钠处理证实，DMED小鼠海绵体糖异生受阻而非糖酵解增强引发乳酸堆积，伴随FBP1持续下调；敲低Fbp1可进一步升高乳酸、降低海绵体内压（ICP）并加重组织损伤。
细胞实验验证：敲除Fbp1会加剧低乳酸环境下海绵体平滑肌细胞（CCSMC）功能损伤；过表达FBP1可逆转高乳酸诱导的细胞损伤，且该作用依赖其酶活性。
图2. FBP1是DMED中海绵体乳酸异常堆积的关键因子
3.2.3 DMED中Fbp1启动子区H3K9me3与H3K27me3异常富集抑制其转录
DMED中SUV39H1/H3K9me3/CBX3轴与EZH2/H3K27me3轴共同作用，使Fbp1启动子发生抑制性组蛋白甲基化富集，进而沉默Fbp1转录。
细胞实验验证：在MOVAS细胞和原代小鼠CCSMC中，Fbp1启动子区域存在H3K9me3和H3K27me显著富集；过表达SUV39H1/EZH2可分别促进这两种抑制性修饰并下调FBP1，而敲低或抑制SUV39H1/EZH2能恢复FBP1表达；同时鉴定出CBX3是H3K9me3的识别蛋白，可结合Fbp1 启动子并抑制其转录。
体内动物实验验证：与正常小鼠相比，DMED小鼠海绵体中H3K9me3、H3K27me3富集水平显著升高，其催化酶SUV39H1和EZH2以及识别蛋白CBX3表达均显著上调。
生物信息学分析与验证：通过ChIP-Atlas数据库预测并经ChIP-qPCR证实，抑制性组蛋白标记富集于Fbp1启动子；研究还构建了PROTAC降解剂靶向CBX3，为表观干预提供工具。
图3. DMED中Fbp1启动子区H3K9me3与H3K27me3异常富集抑制其转录
3.2.4 H3K9me3和H3K27me3相关抑制剂对DMED小鼠的作用
靶向抑制Cbx3、Suv39h1、Ezh2虽能改善细胞代谢，但仅可轻微缓解DMED小鼠症状且依赖Fbp1存在，体内联用效果差，需探索FBP1的其他调控机制。
细胞实验验证：靶向抑制Cbx3、Suv39h1、Ezh2可降低细胞葡萄糖消耗与乳酸生成，但无法逆转Fbp1敲除导致的代谢紊乱，也不能恢复Fbp1表达，证明Fbp1是这三个表观因子的关键下游效应分子。
体内动物实验验证：使用H-PROTAC、chaetocin、EPZ6438干预DMED小鼠，仅能轻微降低海绵体乳酸、部分改善勃起功能（ICP）与组织形态，疗效有限；且在Fbp1⁺/⁻杂合小鼠中完全无效。
3.2.5 ZDHHC13介导FBP1第282号Cys发生S-棕榈酰化修饰
ZDHHC13在DMED中表达上调，可特异性催化FBP1的C282位点发生S-棕榈酰化修饰，该修饰具有位点专一性与酶活性依赖性。
细胞实验验证：研究发现FBP1在C282位点存在保守的棕榈酰化修饰，ZDHHC13是其特异性棕榈酰转移酶；敲除/突变ZDHHC13或C282位点均可阻断该修饰，证明修饰具有位点特异性与酶活性依赖性。
体内动物实验验证：DMED小鼠海绵体中ZDHHC13表达显著上调，并介导FBP1发生异常棕榈酰化，是DMED中FBP1功能失活的重要翻译后调控机制。
生物信息分析：通过软件预测、序列比对确认C282位点在物种间高度保守，且位于FBP1酶活性关键区域附近。
图5. ZDHHC13在FBP1第282位半胱氨酸位点催化其发生S-棕榈酰化修饰
3.2.6 DHHC13介导的FBP1 S-棕榈酰化修饰抑制其糖异生功能
ZDHHC13介导的FBP1棕榈酰化通过改变蛋白构象抑制其糖异生功能，且受PI3K-AKT/SOX9通路调控，动物体内单一靶向ZDHHC13或SOX9对DMED改善效果有限，亟需可同时恢复FBP1转录与蛋白功能的新干预策略。
细胞实验验证：ZDHHC13介导FBP1的C282位点棕榈酰化，改变蛋白构象、抑制其糖异生功能，促进乳酸生成，该调控依赖FBP1及ZDHHC13酶活性。
体内动物实验验证：DMED小鼠中PI3K-AKT/SOX9通路激活，上调ZDHHC13与CBX3；单独敲低ZDHHC13或SOX9对DMED治疗效果均有限。
图6. ZDHHC13介导的FBP1 S-棕榈酰化修饰抑制其糖异生功能
3.2.7 装载Fbp1-C282S mRNA脂质纳米颗粒对DMED小鼠的治疗作用
Fbp1-C282S 脂质纳米颗粒是极具临床转化潜力的DMED新型治疗策略。
细胞实验验证：Fbp1-C282S-LNP 理化性质稳定、无细胞毒性，可上调FBP1，调控糖代谢、减少乳酸分泌。
体内动物实验验证：LNP体内安全性好，0.25 mg/kg为最优剂量，可显著改善DMED小鼠乳酸蓄积、勃起功能及组织损伤，疗效持久且在多种糖尿病模型中均有效。
图7. 载Fbp1-C282S mRNA脂质纳米颗粒对DMED小鼠的治疗作用
3.2.8 总结
DMED的核心机制是FBP1转录抑制与棕榈酰化导致的海绵体乳酸异常堆积，而Fbp1 C282S mRNA-LNP干预可有效恢复功能。
图8. DMED中FBP1功能障碍与乳酸堆积的机制
4 文章亮点
首次发现新机制：明确海绵体乳酸异常堆积是DMED的核心致病原因，颠覆传统只关注血管/神经的认知。
锁定关键靶点FBP1：证实FBP1表达下降+功能失活是乳酸堆积的根本原因，并首次揭示其受表观抑制+棕榈酰化修饰双重调控。
首创颠覆性治疗方案：研发Fbp1-C282S mRNA脂质纳米颗粒，一步恢复FBP1功能，显著改善勃起功能，为临床DMED患者提供全新治疗策略。
5.结语
该研究首次发现海绵体乳酸蓄积是DMED核心病因，阐明FBP1受表观抑制与ZDHHC13介导棕榈酰化双重调控的致病机制，并首创Fbp1-C282S-LNP纳米药物，可有效修复代谢紊乱并恢复勃起功能。
鼠来宝生物提供了研究中使用的db/db小鼠，并提供了Fbp1−/+小鼠的快速繁育服务。
参考文献：
Xiao M, Guo W, Zeng R, Wu S, Jin X. Improving erectile function in diabetic male mice by rescuing depalmitoylated FBP1 to reduce cavernosal lactate. Nat Commun. 2026;17(1):1740
https://www.nature.com/articles/s41467-026-68443-y