免疫研究大小鼠模型：从研究问题出发，选对“免疫队友”

组会要研究“免疫”，动物名单却同时出现C57BL/6、BALB/c、裸鼠、NOG、OT-I和Lewis。它们都能用于免疫研究，但回答的问题并不相同：有的保留完整免疫网络，有的便于拆开某个环节，有的让特定抗原反应更容易追踪，还有的呈现某类疾病过程。

选型时可以先写下一句话：我需要保留哪段免疫反应、改变哪类细胞，最后用什么指标判断？本文围绕免疫完整背景、免疫缺陷宿主、T细胞工具和自身免疫模型梳理代表性大小鼠，不把所有疾病模型列成采购清单。

免疫完整背景：先守住正常应答，再讨论差异

C57BL/6与BALB/c是常用的免疫完整小鼠背景，可用于在整体免疫系统中观察抗原反应或基因作用。已有原始研究在特定饲养与检测条件下观察到两者T细胞和细胞因子谱的差异；这提示背景本身就值得控制，而非给所有实验规定固定的Th1或Th2答案。[1]

如果课题要衔接已有敲除、条件性等位基因或TCR工具，先核对这些工具实际所在的背景和亚系。图1把背景与物种放在同一张选择图中：同样“免疫完整”不代表可以随意替换。记录完整名称、性别、周龄与健康状态，比只写“小黑鼠”更有解释价值。[1,16]

免疫缺陷宿主：要看缺了哪一环

“免疫缺陷”不是一个统一配置。图2比较的是典型情况下成熟T、B和NK细胞的存在状态；其他先天免疫成分及细胞功能仍需另查。用于移植的宿主，也不能仅按“缺陷越重越好”排序。[2,3]

• 裸鼠（nude）：常见Foxn1相关裸鼠成熟T细胞显著缺乏，B细胞和NK细胞仍保留。B细胞存在并不意味着需要T细胞帮助的抗体应答正常；用它研究依赖完整T细胞反应的机制，需要额外设计。[2]
• Rag1或Rag2缺失：任一基因的功能缺失通常都可阻断成熟T、B细胞形成，NK细胞仍保留。这里的“Rag1/2”是两种可选模型的简称，不是必须同时敲掉两个基因。[2,3]
• 常规scid：Prkdc相关缺陷造成成熟T、B细胞缺乏，并可能出现免疫渗漏。相较Rag缺失，还需考虑其DNA损伤修复相关的辐射与部分化疗敏感性；表中“NK保留”不能照搬为NOD-scid的NK功能正常。[2,3]
• NOG与NSG：均为常用的重度免疫缺陷宿主，成熟T、B及NK细胞缺乏，可支持人源细胞或组织移植。它们的背景与Il2rg等位基因不同，不是同一品系；仍存在部分髓系细胞，也不等于体内完全没有免疫活动。[2–5]

研究特定T细胞：让抗原、MHC与工具对应起来

想追踪“某种抗原怎样激活T细胞”，OT-I与OT-II很有用。OT-I主要提供识别H-2Kᵇ呈递OVA₂₅₇–₂₆₄肽段的CD8⁺ T细胞；OT-II主要提供识别I-Aᵇ呈递OVA₃₂₃–₃₃₉肽段的CD4⁺ T细胞。一个侧重MHC I 限制，一个侧重MHC II 限制，不能只因都识别OVA就混用。[6,7]

图3中的抗原呈递细胞与T细胞配对，强调的是这层限制关系。若供体和受体需要区分，可考虑CD45.1/CD45.2等同系标记；但标记能帮助识别细胞来源，不代表供受体所有遗传区域完全一致。[8]

还要核对是否叠加Rag缺失、报告基因或其他突变。TCR转基因把抗原特异性反应放在更清楚的观察窗口中，也改变了自然受体库的组成，因此不能直接代替完整的多克隆免疫应答。

自身免疫与炎症：先分清自发和诱导

疾病名称相似，不代表起始机制相同。图4列出的模型分别强调不同环节，选择时应把“动物背景＋遗传改变或诱导方式＋观察窗口”写在一起。[9–13]

• NOD：代表性用途是自发自身免疫性糖尿病研究，适合关注胰岛自身免疫与发病过程。发病时间和比例需依据本设施、性别与条件核实，不能把外部曲线当本批动物的保证。[9]
• MRL-lpr：Fas相关突变叠加易感背景，可呈现自身抗体、淋巴增殖和狼疮样器官损伤。关注肾脏时，应让尿液、病理与免疫指标相互印证；作为背景对照的MRL也并非完全没有自身免疫倾向。[9,10]
• DBA/1配合CIA：常用于胶原诱导性关节炎研究。CIA与直接输入抗胶原抗体的CAIA并非同一过程；如果问题是自身抗体如何产生，不能忽略两者对免疫启动阶段的不同覆盖。[11]
• EAE：是实验性自身免疫性脑脊髓炎模型，不是一个独立品系名称。常见C57BL/6配MOG₃₅–₅₅，其他背景需要相应抗原与完整方案；仅配对抗原不等于保证发病。Lewis大鼠也用于特定EAE研究。[12,13]

大鼠怎么选：Lewis、SD和Wistar各自核对

Lewis是常用近交系大鼠，见于诱导性关节炎、EAE及移植相关研究。它的价值来自经过验证的遗传背景与模型组合，而不仅是“个头更大”。CIA在Lewis或DA大鼠上也有具体应用，但仍要核对诱导条件与研究终点。[11,13]

SD与常用Wistar属于封闭群，不能把它们当作同一个遗传背景。若计划开展炎症、免疫毒理或反复采样相关研究，应先确认具体模型已有何种依据、群体来源是否一致、检测试剂能否识别目标大鼠抗原，再安排随机化与样本量。[14,16]

大鼠较大的体型可能有利于某些操作与样本获取，这是实验设计中的考虑因素，不是免疫反应更接近人的保证。采样便利性也不能替代对采样频率、总量和动物负担的评估。

人源化：宿主名称只是起点

未经人源细胞重建的NOG或NSG，是可用来建立人源化系统的宿主。它不会因为鼠名中有某个缩写，就自动具备人免疫系统。还必须说明输入了什么细胞、来自哪位供体、重建到哪一阶段，以及目标细胞和功能是否达到研究要求。[3–5,15]

PBMC重建常用于较快观察成熟人T细胞相关反应，但异种移植物抗宿主病（GvHD）可能限制窗口。CD34⁺造血干细胞重建支持多谱系发育，通常需要更长准备期；具体谱系、成熟度与功能仍应逐项验证，不能只凭人CD45⁺比例下结论。[3,15]

把选择压缩为一份开题前检查

• 先定主要终点：要测抗体产生、特异T细胞反应、细胞移植，还是器官炎症？该终点依赖的免疫环节必须在模型中存在，或可被有目的地重建。
• 再定模型身份：物种、完整背景与亚系、基因型、性别、周龄、微生物状态，以及自发、诱导或移植形成的模型状态。
• 随后定比较方法：选择合适对照，明确实验单位与样本量依据，预先安排随机化、盲法、排除标准与动物监测。[16]

能清楚回答“保留了什么、改变了什么、可以测到什么”，模型选择就有了可检验的理由。这份概览帮助缩小候选范围，具体剂量、诱导流程和人道终点仍应回到已核实的方法及获批方案。

参考文献

1. Van averbeke, V., Berkell, M., Mysara, M., et al. (2022). Host immunity influences the composition of murine gut microbiota. Frontiers in Immunology, 13, Article 828016. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.828016
2. The Jackson Laboratory. (n.d.-e). Immunodeficient & nude mouse models. https://www.jax.org/jax-mice-and-services/find-mice/most-popular-jax-mice-strains/immunodeficient-mouse-and-xenograft-host-comparisons
3. The Jackson Laboratory. (n.d.-d). Frequently asked NSG questions. https://www.jax.org/jax-mice-and-services/find-mice/nsg-portfolio/frequently-asked-nsg-questions
4. Ito, M., Hiramatsu, H., Kobayashi, K., et al. (2002). NOD/SCID/γcnull mouse: An excellent recipient mouse model for engraftment of human cells. Blood, 100(9), 3175–3182. https://doi.org/10.1182/blood-2001-12-0207
5. Central Institute for Experimental Medicine and Life Science. (n.d.). NOG mouse. https://www.ciem.or.jp/en/laboratory_animal/nog.html
6. Mouse Genome Informatics. (n.d.). Tg(TcraTcrb)1100Mjb transgene detail (MGI:3054907). The Jackson Laboratory. https://www.informatics.jax.org/allele/MGI:3054907
7. The Jackson Laboratory. (n.d.-b). B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/J (strain 004194). https://www.jax.org/strain/004194
8. The Jackson Laboratory. (1994, June 1). Changes in lymphocyte antigen gene nomenclature from Ly5 to Ptprc. https://www.jax.org/news-and-insights/1994/june/changes-in-lymphocyte-antigen-gene-nomenclature-from-ly5-to-ptprc
9. The Jackson Laboratory. (n.d.-a). Autoimmunity and immunology services. https://www.jax.org/jax-mice-and-services/preclinical-research-services/immunology-services
10. The Jackson Laboratory. (n.d.-f). Phenotypes of MRL-lpr & MRL mice. https://www.jax.org/jax-mice-and-services/strain-data-sheet-pages/phenotype-information-for-000485-and-000486
11. Charles River Laboratories. (n.d.-c). Rheumatoid arthritis models. https://www.criver.com/products-services/discovery-services/pharmacology-studies/inflammation-autoimmune-studies/rheumatoid-arthritis-models
12. Hooke Laboratories. (n.d.). Immunization of mice for generation of encephalitogenic T cells. https://hookelabs.com/protocols/immunizationOfMiceForEncephalitogenicTCells.html
13. Charles River Laboratories. (n.d.-a). Lewis rat. https://www.criver.com/products-services/find-model/lewis-rat
14. Charles River Laboratories. (n.d.-b). Outbred rats. https://www.criver.com/products-services/research-models-services/animal-models/rats/outbred-rats
15. The Jackson Laboratory. (n.d.-c). Cell humanized mouse models. https://www.jax.org/jax-mice-and-services/find-mice/humanized-mice
16. National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research. (n.d.). The ARRIVE guidelines 2.0. https://arriveguidelines.org/arrive-guidelines