把免疫细胞变成“活药”，CAR-T的三十余年进化
摘要 CAR-T把T细胞改造成携带人工受体的“活药”：进入人体后自行寻找目标、自我增殖，并留下持续多年的“巡逻队”。本文从1989年的受体拼接讲到2026年特定实体瘤适应症获批，梳理三十余年的关键节点，同时标注每一条证据的适用边界。
假如有一种药，进入身体后能够寻找目标、自我增殖，甚至留下持续多年的“巡逻队”，它听起来像科幻。CAR-T让这样的设想走进了临床——至少，对一部分患者如此。
2013年，《新英格兰医学杂志》报道了两名复发、难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患儿接受CAR-T治疗的经历。两人都获得了完全缓解，其中一人后来复发；另一名患儿在治疗过程中出现严重炎症反应，经包括托珠单抗在内的治疗后恢复。希望与风险，在这项技术早期的临床故事中就已同时出现（Grupp et al., 2013）。
CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。它的核心思路并不难理解：把免疫细胞取出来，为它安装一套人工设计的识别与信号装置，再送回身体执行任务。然而，从“让细胞认得目标”到“让它成为可靠的药”，科学家用了三十余年。
01. 一套人工受体，改变T细胞的识别方式
T细胞是免疫系统的重要成员。天然T细胞通常通过T细胞受体识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原片段。可以把它想成一道检查程序：目标必须先把相关信息展示在合适的“展示架”上，T细胞才有机会识别。
CAR则为T细胞增加了另一条识别通路。它的细胞外部分通常来自抗体的抗原结合区域，能够直接结合靶细胞表面的特定抗原；跨膜部分把受体固定在细胞膜上；细胞内的信号模块负责把“发现目标”转化为细胞激活。许多临床使用的CAR还加入了共刺激模块，帮助细胞扩增和维持功能。于是，抗体的识别能力与T细胞的杀伤能力，被接到了一起（Eshhar et al., 1993; Finney et al., 1998）。
这也解释了“嵌合”二字：不同来源、不同功能的分子模块被组合成一个受体。它主要绕过的是CAR识别环节对肽-MHC呈递的依赖，并不意味着能识别所有癌细胞。常规CAR需要一个可接近的细胞表面靶点，肿瘤细胞没有这个标志，或者标志太少，攻击就可能失效。
CAR-T也不等于CRISPR。许多自体CAR-T产品通过病毒载体把CAR基因导入T细胞，并不需要用CRISPR剪切基因组。基因编辑可以进一步改造细胞，但它是可加入的工具，不是CAR-T名称的定义条件（National Cancer Institute [NCI], 2025）。
图1 CAR把“识别目标”与“启动T细胞”接在一起
注：以常见第二代CAR为例：细胞外抗原结合域识别表面抗原，经铰链和跨膜区连接至细胞内共刺激域及CD3ζ激活域。右侧比较第一代与第二代的信号模块；共刺激域通常择一使用CD28或4-1BB。绘图依据Eshhar等人（1993）、Finney等人（1998）及Maude等人（2018）。
02. 1989—1998：认得目标，还要获得持续作战的信号
1989年，Gideon Gross、Tova Waks和Zelig Eshhar报告了具有抗体式识别能力的免疫球蛋白-T细胞受体嵌合分子。这项研究证明：T细胞的识别方式可以通过工程设计来改变。那时的装置与今天常见的单链CAR并不完全相同，却奠定了受体拼接的关键思路（Gross et al., 1989）。
1993年，Eshhar等人进一步把抗体的单链结合结构与免疫受体信号部分连接起来，包括T细胞受体复合物的ζ链信号区域。这一步使“外部认靶、内部发令”的设计更加清晰，也是现代CAR结构的重要基础（Eshhar et al., 1993）。
然而，能发出攻击信号，并不等于能长久发挥作用。早期所谓第一代CAR主要包含一个激活信号模块。T细胞像收到了“出发”的命令，却未必同时获得足够的扩增、存活和维持功能的支持。缺少持续性，限制了这类设计的治疗潜力。
一个转折是把共刺激信号装进同一受体。1998年，Finney等人报告了同时提供CD28共刺激信号和ζ链激活信号的嵌合受体，为后来第二代CAR的发展提供了重要证据。此后，CD28或4-1BB与CD3ζ的组合成为重要的临床设计路线（Finney et al., 1998; Maude et al., 2018）。
“第几代”因此主要是受体设计的分类。第一代通常只有激活模块；第二代加入一个共刺激模块；第三代尝试组合两个共刺激模块；其他设计还会增加细胞因子、控制开关等功能。
🔸 提示：这个编号不能直接当作疗效排行榜：增加模块能否带来收益，仍要看具体靶点、细胞状态、疾病和临床验证。
03. 2010—2013：血液肿瘤为“活药”打开第一扇门
为什么早期突破集中在B细胞恶性肿瘤？一个关键原因是CD19这个靶点。它广泛存在于B细胞谱系的许多细胞及相应肿瘤细胞上，给工程T细胞提供了相对清晰的识别标志。代价同样直接：正常B细胞也可能被清除。因此，CD19 CAR-T并不是只攻击癌细胞的“绝对精准导弹”（Kochenderfer et al., 2010）。
2010年，美国国家癌症研究所团队报告，一名接受靶向CD19工程T细胞治疗的淋巴瘤患者出现肿瘤退缩和持续的B细胞清除。2011年，宾夕法尼亚大学团队发表了慢性淋巴细胞白血病患者的治疗结果：回输的CAR-T细胞在体内显著扩增，并伴随完全缓解。这些临床观察让人们看到，工程细胞不只是实验室里的概念，还可能在人体内形成强大的抗肿瘤反应（Kochenderfer et al., 2010; Porter et al., 2011）。
2013年的儿童白血病研究进一步扩大了这种希望，也揭示了新的难题。细胞被激活后，可能引发大量炎症信号，并带动其他免疫细胞参与反应，造成细胞因子释放综合征（CRS）。严重时，患者可能出现高热、低血压和呼吸功能受损。阻断IL-6受体的托珠单抗参与了早期严重CRS的处理，说明技术突破也需要毒性管理同步进步（Grupp et al., 2013）。
研究的耐心还体现在长期随访中。2022年，一项研究追踪了两名2010年接受CD19 CAR-T治疗、持续缓解超过十年的慢性淋巴细胞白血病患者，在他们体内仍检测到CAR-T细胞，并观察到长期存留群体的变化。这是“活药能够长期驻留”的重要证据；但它来自两名长期应答者，不能据此推算所有患者的治愈概率（Melenhorst et al., 2022）。
🔸 需要同步管理的毒性：CRS与神经毒性不是“技术不成熟”的副产品，而是细胞被激活后必然出现的生物学后果；托珠单抗等靶向干预手段正是临床方案的一部分。
图2 CAR-T发展中的代表性里程碑：1989—2026
注：年份指代表性论文发表或监管批准时间，时间间隔不按比例绘制，未列出所有研究与获批产品。2026年节点仅适用于文中所述特定胃或食管胃结合部腺癌适应症。依据Gross等人（1989）、Eshhar等人（1993）、Finney等人（1998）、Kochenderfer等人（2010）、Porter等人（2011）、Grupp等人（2013）、FDA（2017）、上海市药品监督管理局（2021）、Melenhorst等人（2022）、Müller等人（2024）、Qi等人（2025）及上海市科学技术委员会（2026）。
04. 2017之后：从临床试验走向有质量标准的药品
2017年8月30日，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration [FDA]）批准tisagenlecleucel（Kymriah），用于特定的25岁及以下难治或第二次及以后复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。这是首款获得FDA批准的CAR-T产品。重要的变化不仅是有了一个商品名，而是细胞采集、基因导入、扩增、检验、运输和临床使用开始以药品标准被系统管理（FDA, 2017）。
支持这一路线的ELIANA全球多中心研究于2018年发表。75名实际接受回输、可进行疗效分析的儿童和年轻成人患者中，回输后3个月内总体缓解率为81%；这里的缓解包括完全缓解和伴不完全血液学恢复的完全缓解。
此后，CAR-T的应用范围逐步拓展。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的产品把这条路线推进到多发性骨髓瘤。2021年发表的idecabtagene vicleucel研究，成为BCMA CAR-T临床发展的重要代表。技术的共通部分仍是“细胞带着受体执行任务”，但识别的靶点、疾病生物学和治疗结果已经不同（Munshi et al., 2021）。
CAR-T也开始向更早的治疗阶段前移。2022年发表的ZUMA-7随机对照研究，在一线治疗难治或12个月内复发的大B细胞淋巴瘤患者中比较了axi-cel与标准治疗策略，结果显示CAR-T组无事件生存更好。这表明，在特定人群和具体方案中，它可以改变治疗顺序；并不意味着所有CAR-T都已经适合所有癌症的一线治疗（Locke et al., 2022）。
中国的一个重要节点出现在2021年：阿基仑赛注射液获批，用于特定的既往接受二线或以上系统性治疗后复发、难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。由此，国内CAR-T的发展进入了产品上市与临床应用相结合的新阶段（上海市药品监督管理局, 2021）。
🔸 “81%的缓解率”该怎么读：这个数字十分引人注目，但它的分母是实际接受回输的人群，而且它是短期缓解指标，不能写成“81%的患者被治愈”（Maude et al., 2018）。
05. 真正的挑战：怎样把“活细胞”稳定地交到患者手中
传统自体CAR-T的制造，从患者的细胞开始。医护人员进行白细胞单采，生产团队分离、激活T细胞，导入CAR编码信息，再让细胞扩增，并按产品要求完成质量检验。患者通常还需接受淋巴细胞清除预处理，为回输细胞创造更适宜的环境；等待制造期间是否需要桥接治疗，则由疾病状态和具体方案决定（NCI, 2025; Maude et al., 2018）。
🧬 白细胞单采 —— 从患者外周血采集细胞
🧬 分离与激活 —— 生产团队分离、激活T细胞
🧬 导入与扩增 —— 写入CAR编码信息并扩增细胞
🧬 质量检验与放行 —— 按产品要求完成检验
🧬 预处理与回输 —— 淋巴细胞清除后回输细胞
这意味着，CAR-T的进步并不只发生在分子结构图上。细胞状态、制造时间、批次一致性、患者身份与产品对应关系，以及回输前后的临床安排，都会影响一种治疗能否真正落地。对进展迅速的肿瘤而言，“等得到细胞”本身就是治疗链条的一部分。
回输也不是故事的终点。除CRS外，还需关注免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血细胞减少、感染，以及正常B细胞清除带来的免疫功能影响。疗效和副作用都可能随时间变化，因此，给药后的监测与长期随访构成了治疗的重要部分（Grupp et al., 2013; NCI, 2025）。
2024年，FDA要求当时已批准的靶向CD19或BCMA的自体CAR-T产品加强有关T细胞恶性肿瘤的黑框警告，并建议终身监测继发恶性肿瘤。
🔴 如何理解这一警示：需要认真评估治疗相关风险，同时不能把每一例治疗后肿瘤都简单归因于CAR基因整合。患者既往治疗、基础疾病与具体分子证据，也需要纳入因果判断（FDA, 2024）。
疾病复发还可能来自另一个方向：肿瘤失去了被识别的抗原，或者CAR-T细胞没有持续保持足够功能。ELIANA研究就观察到部分复发病例呈CD19阴性。治疗给肿瘤施加了选择压力，留下的细胞可能不再佩戴原来的“身份牌”（Maude et al., 2018）。
图3一次典型自体CAR-T治疗，连接着一整条制造与照护链
注：淋巴细胞清除预处理属于患者端治疗，可与制造和运输阶段部分并行；质量放行合格后方可使用。图中回输后的增殖与杀伤是预期作用，患者间差异很大。依据NCI（2025）、Maude等人（2018）及FDA（2017, 2024）。
06. 从早期探索到2025—2026年的实体瘤突破
把CAR-T用于实体瘤，困难远不止“换一个靶点”。同一肿瘤内部，不同细胞的抗原表达可能不同；合适的靶点也可能存在于正常组织；周围基质、异常血管和免疫抑制信号，又可能妨碍T细胞进入并发挥作用。工程细胞面对的，是一座结构复杂、会改变防守方式的“堡垒”（NCI, 2025）。
在后来的随机试验之前，CT041经历了早期临床探索。2022年公布的一项开放标签、单臂Ⅰ期研究中，37名既往接受治疗的CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者接受回输；论文的瀑布图展示了其中36名具有可测量靶病灶患者的变化。它为进一步研究提供了线索，却不能替代与其他治疗直接比较的证据（Qi et al., 2022；见附录图8）。
但实体瘤领域已经出现具有临床意义的进展。2025年，《柳叶刀》发表了靶向CLDN18.2的satri-cel（CT041）随机、开放标签、Ⅱ期研究。研究纳入156名既往至少两线治疗失败的CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者；按意向治疗分析，CAR-T组中位无进展生存期为3.25个月，医生选择治疗组为1.77个月。结果支持这一特定治疗策略的获益，也提醒我们：无进展生存期延长不等于所有患者都能长期无瘤生存（Qi et al., 2025）。
✅ 关键数据：satri-cel 随机 Ⅱ 期研究（2025）
纳入156名既往至少两线治疗失败的CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者；按意向治疗分析，CAR-T组中位无进展生存期3.25个月，医生选择治疗组1.77个月（Qi et al., 2025）。
2026年6月，中国批准舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel，商品名：恺力美）上市。其获批适应症是CLDN18.2阳性、HER2阴性，至少二线治疗失败的晚期胃或食管胃结合部腺癌。根据上海市科学技术委员会公布的信息，这是全球首款获批的实体瘤CAR-T产品（上海市科学技术委员会, 2026）。
因此，“CAR-T尚无实体瘤产品获批”已经不再是截至本文核对日期的准确表述。不过，把它改写成“CAR-T已经攻克实体瘤”同样不准确。一个特定靶点、特定癌种、特定治疗阶段的突破，需要继续通过临床实践和后续研究检验疗效持续性、安全性与可及性，不能外推到所有实体瘤。
07. 下一幕：现成细胞、体内改造与免疫系统的重建
未来的发展，一条主线是让治疗更容易获得。异体CAR-T尝试使用供者细胞，提前制造可供选择的细胞产品。困难在于：供者T细胞可能攻击患者组织，而患者免疫系统也可能排斥供者细胞。2017年，研究者报告了使用TALEN基因编辑的供者CAR-T，使两名婴儿白血病患者获得分子缓解，并随后接受造血干细胞移植。这是基因编辑与细胞治疗结合的早期临床证据，也说明“桥接到移植”的结果不能解释为单靠异体CAR-T已经实现永久治愈（Qasim et al., 2017）。
另一条路线更大胆：不把细胞带到工厂改造，而是把编码受体的信息递送到身体里。2022年，Rurik等人利用靶向T细胞的脂质纳米颗粒递送mRNA，在小鼠体内生成暂时表达CAR的细胞，并用于心脏损伤相关纤维化研究。这里的对象是动物，目标也不是肿瘤；它证明的是体内编程的可行性，而不是已经有了治疗人类心脏病的CAR-T药品（Rurik et al., 2022）。
这条路线后来开始进入人体探索。2025年发表的一项早期报告，在难治性系统性红斑狼疮患者中研究了通过脂质纳米颗粒在体内生成CD19 CAR-T细胞的策略。早期观察值得继续研究，但如何保证递送对象准确、控制表达时长，以及处理重复给药和长期安全性，仍需更充分的数据（Wang et al., 2025）。
疾病边界也在扩展。2022年，一项研究报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者接受CD19 CAR-T后的缓解；2024年，另一项病例系列纳入15名重症自身免疫病患者，包括红斑狼疮、炎性肌病和系统性硬化症，观察到疾病改善及停用免疫抑制治疗。其思路是深度清除参与异常免疫反应的B细胞，为免疫系统重建创造机会，而不是把正常组织当作攻击对象（Mackensen et al., 2022; Müller et al., 2024）。
“免疫重置”是一个有启发性的比喻，却不能当作已经完成的结论。病例系列缺少随机对照，人数较少，随访也有限；不同自身免疫病的机制和可接受风险并不相同。它们提示了新方向，尚不足以证明一次治疗能够永久治愈自身免疫病。
三条延伸路线，三种证据阶段
实体瘤 —— 已有特定适应症获批（2026年，中国）
自身免疫病 —— 早期临床研究方向，病例系列为主
体内编程 —— 2022年小鼠研究与2025年早期人体报告
图4 CAR-T的三条延伸路线，处于不同的证据阶段
注：实体瘤栏展示已获中国批准的特定适应症；自身免疫病栏展示早期临床研究方向；体内编程栏同时区分2022年小鼠研究与2025年早期人体报告。下方的异体供者细胞路线仍需解决移植物抗宿主反应、排斥及持续性问题。依据Qi等人（2025）、上海市科学技术委员会（2026）、Mackensen等人（2022）、Müller等人（2024）、Rurik等人（2022）、Wang等人（2025）及Qasim等人（2017）。
结语
回望CAR-T的发展，真正改变医学的并非某一个孤立的“神奇零件”。人工受体解决了怎样认靶，共刺激模块改善了怎样发挥功能，临床试验回答了哪些患者可能受益，制造与毒性管理则让工程细胞逐步成为可以使用的药。
从1989年的受体拼接，到2017年的首款FDA批准产品，再到2026年特定实体瘤适应症的获批，这条路把一个问题不断推向前方：我们能否让活细胞按照设计行动，并让这种行动足够可靠？CAR-T已经给出了令人振奋的答案，而让答案惠及更多疾病、更多患者，仍是下一段故事。
参考文献
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