microRNA发现者荣获2024年诺贝尔生理学或医学奖
北京时间2024年10月7日17时30分，瑞典卡罗琳斯卡医学院诺贝尔委员会宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖联合授予美国科学家维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了微小RNA（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。
microRNA（miRNA, 微小RNA）是一类长度约为20-24个核苷酸的小分子非编码RNA。它们通过与靶向的信使RNA（mRNA）结合，抑制其翻译或促进其降解，从而在转录后水平调控基因表达。miRNA在细胞增殖、分化、凋亡以及代谢等多种生物过程中发挥着重要作用。研究表明，miRNA与多种疾病密切相关，包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病，因此在生物医学研究和治疗开发中具有重要意义。
在实验动物研究中，miRNA常用于研究疾病机制和基因调控。基因编辑动物，如敲除小鼠，通常用于探索特定miRNA及其靶基因的功能。
诺贝尔奖新闻稿原文（鼠来宝生物翻译）：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
卡罗琳斯卡医学院诺贝尔委员会
今天决定将
2024年诺贝尔生理学或医学奖
联合授予
维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）
以表彰他们发现了微小RNA（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。
今年的诺贝尔奖表彰了两位科学家，他们发现了一条调控基因活动的基本原理。
储存在我们染色体中的信息可以类比为我们体内所有细胞的操作手册。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞拥有完全相同的一组基因和相同的一套指令。然而，肌肉细胞和神经细胞等不同类型的细胞却具有非常独特的特性。这些差异是如何产生的呢？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令，从而确保每种细胞类型中只有正确的基因组被激活。
维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）对不同细胞类型如何发育产生了兴趣。他们发现了微小RNA（microRNA），一种在基因调控中起关键作用的新型小RNA分子。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，而这一原理被证明对多细胞生物（包括人类）至关重要。如今已知人类基因组编码了超过一千种微小RNA。他们令人惊讶的发现为基因调控揭开了全新的维度，微小RNA对生物体如何发育和运作起着根本性的作用。
核心调控
今年的诺贝尔奖聚焦于细胞中控制基因活动的重要调控机制的发现。遗传信息通过转录过程从DNA流向信使RNA（mRNA），然后再进入细胞机器进行蛋白质生产。在那里，mRNA被翻译，根据储存在DNA中的遗传指令生成蛋白质。自20世纪中期以来，几项最基本的科学发现已经解释了这些过程如何工作。
我们的器官和组织由多种不同类型的细胞组成，所有细胞的DNA中都存储着相同的遗传信息。然而，不同的细胞表达独特的一组蛋白质。这是如何实现的呢？答案在于基因活动的精确调控，确保每种特定细胞类型中只有正确的基因被激活。这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行各自的专门功能。此外，基因活动必须持续进行微调，以使细胞功能适应我们身体和环境中的变化条件。如果基因调控失常，可能会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫疾病。因此，理解基因活动的调控一直是数十年来的重要目标。
从DNA到mRNA再到蛋白质的遗传信息传递。所有细胞中的DNA都储存着相同的遗传信息，这需要精确的基因活性调控，以确保每种特定细胞类型中只有正确的基因集被激活。
在1960年代，研究表明，专门的蛋白质（称为转录因子）可以与DNA的特定区域结合，通过决定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，数千种转录因子被鉴定出来，并且长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到了解决。然而，在1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控层级，这一发现被证明具有重要意义并在进化过程中具有高度保守性。
对一条小蠕虫的研究带来了重大突破
20世纪80年代末，维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）是罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）实验室的博士后研究员，霍维茨曾于2002年与悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）和约翰·萨尔斯顿（John Sulston）一起获得诺贝尔奖。在霍维茨的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的、长度仅为1毫米的线虫——秀丽隐杆线虫（C. elegans）。尽管体积微小，但秀丽隐杆线虫拥有许多特化的细胞类型，如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞也存在于较大、较复杂的动物体内，使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。安布罗斯和鲁夫昆对控制不同遗传程序激活时间的基因产生了兴趣，这些基因确保了各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫品系，lin-4 和 lin-14，这些突变品系在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。诺奖得主们希望鉴定这些突变基因并了解其功能。安布罗斯之前曾表明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子，但lin-14的活动是如何被阻止的仍然未知。安布罗斯和鲁夫昆对这些突变体及其潜在关系感到好奇，并着手解开这些谜团。
(A) 秀丽隐杆线虫（C. elegans）是理解不同细胞类型如何发育的有用模型生物。(B) 安布罗斯和鲁夫昆研究了lin-4和lin-14突变体。安布罗斯已经证明lin-4似乎是lin-14的负调控因子。(C) 安布罗斯发现lin-4基因编码一种不编码蛋白质的微小RNA（microRNA）。鲁夫昆克隆了lin-14基因，两位科学家意识到lin-4 microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列匹配。
在博士后研究之后，维克多·安布罗斯在他新成立的哈佛大学实验室中分析了lin-4突变体。经过系统的定位，该基因被克隆，并带来了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，这种RNA不编码蛋白质。这些令人惊讶的结果表明，来自lin-4的这种小RNA负责抑制lin-14。那么，这一过程是如何实现的呢？
同时，加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）在马萨诸塞总医院和哈佛医学院新成立的实验室中，研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控机制不同，鲁夫昆发现，lin-4并不是通过抑制lin-14的mRNA生产来进行调控的。调控似乎发生在基因表达的后期阶段，通过关闭蛋白质生产来实现。实验还揭示了lin-14 mRNA中的一段序列，这段序列对于lin-4的抑制至关重要。两位诺奖得主比较了他们的研究结果，取得了突破性发现。短小的lin-4序列与lin-14 mRNA的关键片段互补。安布罗斯和鲁夫昆进一步实验表明，lin-4 microRNA通过与其mRNA的互补序列结合，阻止lin-14蛋白的生成，从而关闭lin-14的功能。一个新的基因调控原理——由之前未知类型的RNA（microRNA）介导的调控机制——被发现了！研究结果于1993年以两篇文章的形式发表在《细胞》期刊上。
然而，这些研究结果最初在科学界几乎没有引起反响。尽管结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的特例，可能与人类和其他更复杂的动物无关。然而，这种看法在2000年发生了改变，当时鲁夫昆的研究小组发表了关于另一种microRNA的发现，这种microRNA由let-7基因编码。与lin-4不同，let-7基因在整个动物界中高度保守且普遍存在。这篇文章引发了广泛关注，随后几年内，数百种不同的microRNA被陆续发现。今天，我们知道在人类中存在超过一千种不同microRNA的基因，而microRNA的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。
鲁夫昆克隆了let-7，这是第二个编码microRNA的基因。该基因在进化过程中得到了保留，现在已知microRNA调控在多细胞生物中是普遍存在的。
除了新microRNA的定位之外，多个研究小组的实验也阐明了microRNA是如何产生并传递到其mRNA靶序列的调控机制。microRNA的结合会导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，一个microRNA可以调控许多不同基因的表达，反过来，一个基因也可以被多个microRNA调控，从而协调和精细调控整个基因网络。
生产功能性microRNA的细胞机制也被用于生产其他小RNA分子，例如在植物和动物中作为抵御病毒感染的手段。安德鲁·费尔（Andrew Z. Fire）和克雷格·梅洛（Craig C. Mello）于2006年获得诺贝尔奖，他们描述了RNA干扰机制，其中通过向细胞中添加双链RNA来使特定的mRNA分子失活。
具有深远生理意义的微小RNA
由安布罗斯（Ambros）和鲁夫昆（Ruvkun）首次揭示的microRNA基因调控机制已经运行了数亿年。这一机制促进了越来越复杂的生物体的进化。基因研究表明，如果没有microRNA，细胞和组织无法正常发育。microRNA调控异常可能导致癌症，并且在人体中发现了编码microRNA的基因突变，导致了先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等状况。某些必需的microRNA生成蛋白质的突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的与多个器官和组织癌症相关的综合征。
安布罗斯和鲁夫昆在小小的秀丽隐杆线虫中的开创性发现出人意料，并揭示了基因调控的一个新维度，这对于所有复杂生命形式至关重要。
microRNA的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的新维度。
获奖者简介
维克多·安布罗斯（Victor Ambros）于1953年出生于美国新罕布什尔州汉诺威市。他于1979年获得麻省理工学院（MIT）博士学位，并在1979年至1985年间进行了博士后研究。1985年，他成为哈佛大学的首席研究员。从1992年到2007年，他任职于达特茅斯医学院，目前是马萨诸塞大学医学院的西尔弗曼自然科学教授。
加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）于1952年出生于美国加利福尼亚州伯克利市。他于1982年获得哈佛大学博士学位，1982年至1985年间在麻省理工学院（MIT）担任博士后研究员。1985年，他成为马萨诸塞总医院和哈佛医学院的首席研究员，现为哈佛医学院的遗传学教授。
关键论文
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556
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